信号转导作业.doc

AKT-PI3K信号通路与HIF和ABCG2细胞在低氧条件下，每个细胞都有成百上千的基因表达[3,4]，而这些基因中的很多都受HIF-1调控。HIF- 1 的靶基因涉及肿瘤细胞能量代谢、血管生成、肿瘤转移、离子代谢和儿茶酚胺代谢, 主要编码: 红细胞生成素, VEGF, 血红素氧合酶-1葡萄糖转运因子1、3, 3- 磷酸甘油醛脱氢酶( GAPDH) , 诱导型一氧化氮合酶( iNOS) , 胰岛素样生长因子2( IGF- 2) , 胰岛素样生长因子结合蛋白, 内皮素- 1, 转铁蛋白, 酪氨酸羟化酶及糖酵解酶类[5]。HIF-1是一个杂合二聚体,由HIF-1α 和HIF-1β 两个亚基组成。 HIF-1α 是氧调控的，而HIF-1β 持续表达。在常氧条件下，HIF-1α 容易发生氧依赖的羟基化6-8]，而这种修饰需要结合von- -Hippel-Lindau 肿瘤抑制蛋白（VHL），VHL还结合延伸因子C,进而招募一种泛素连接酶复合物，而使HIF-1α泛素化并被蛋白酶体降解[9,10]。在低氧条件下，羟基化和泛素化速率降低，导致HIF-1α积累[11]。 ATP结合盒(ABC）转运体ABCG2 ATP Figure 1. Proposed topology of the ABCG2 multidrug transporter– NBD = ATP (nucleotide binding domain). The solid rectangles represent the transmembrane domains. AKT信号通路 　AKT也被称为蛋白激酶B (protein kinase B, PKB) ,是一种分子量约为60 kDa的丝/苏氨酸蛋白激酶[ 16] ,处于多条信号通路的重要交叉点,可调节细胞因子、生长因子和癌基因Ras激活的细胞生存信号,在真核生物的调控网络中普遍存在。AKT信号通路与恶性肿瘤、糖尿病、类风湿关节炎等多种疾病的发生发展密切相关[ 17]。AKT由N末端的调节区、中间酶活性区、C末端的调节区和连接PH区与激酶活性区的铰链区四部分组成[18]。3-磷酸肌醇激酶(phosphoinositide3-kinase，P13K)家族成员属于原癌基因。是肌醇与磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol，PI)的重要激酶。正常情况下，由其活化而产生的类脂产物有3，4-二磷酸磷脂酰肌醇[PI(3，4)P2]、3，5-二磷酸磷脂酰肌醇[PI(3，5)P2]和3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇PI(3，4，5)1．3]。PI(3，4，5)P3作为细胞内的第二信使，是AKT转位于胞膜并被活化所必需的。PI3K与AKT组成的PI3K．AKT信号通路在细胞的增殖和存活中起着重要的作用[19]。 AKT信号通路与肿瘤 研究表明，组成性活化的P13K．AKT信号通路在广泛的人类肿瘤谱中失调，如卵巢癌，乳腺癌，恶性胶质瘤。子宫内膜癌。成神经管细胞瘤，鼻咽癌，骨髓增生异常综合征等[20]。其主要是由于PIK3CA基因编码的P13K扩增或者其他多种因素导致的AKT的过度活化[21]。或者是该通路某些调控成分如PREN的突变所导致的功能缺失[22]。PI3K-AKT主要介导细胞的抗凋亡途径，也参与黏附因子所介导的细胞黏附、运动和侵袭作用。另外，PI3K-AKT信号通路也参与了多种因子所介导的肿瘤血管生成过程。 AKT信号通路与HIF PI3K-AKT信号通路激活后，p-AKT能激活HIF的表达。PI-3K的p85亚基接受上游活化的受体信号起调节作用，p110亚基具有激酶活性行使催化作用。 PI-3K不仅具有脂激酶活性,而且p110α、p110γ具有蛋白激酶活性。前者的蛋白激酶活性催化其接头链p85 磷酸化，并降低它的脂激酶活性, 而后者的蛋白激酶活性可激活MAPK途径, 从而将两条信号途径联系起来。PI-3K活化继发于细胞因子诱导的Ras分子活化和一些信号分子的磷酸化。活化受体的胞浆区或者与之相关底物构象发生变化, 带动PI-3K向膜靠近, 使PI-3K 作用于膜上磷脂, 产生第二信使,进而激活下游蛋白丝/苏氨酸激酶，包括PKB/、p70S6K、PKC及PKC 相关激酶, 传导细胞生长、抗凋亡信号。FRAP通过磷酸化和灭活其结合蛋白4E-BP1来解除eIF-4E的阻遏,FRAP也能激活p70S6K。 随后激活40S核糖体小亚基中蛋白6S。激活eIF-4E和p70S6K的结果是导致从HIF-1α mRNA 翻译蛋白的增加［］。 ABCG2 表达水平与肿瘤直径及数目有关。ABCG2 还是肝癌侧群细胞表型的主要因素，后者具有肿瘤干细胞特性，而肿瘤干细胞目前被认为是维持肿瘤生长及化疗失