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1单克隆抗体药物----科普知识单克隆抗体药物2009-10-19 15:471986年，美国FDA批准了第一个单克隆抗体药物上市，距今已经整整20年了。截止到现在，全世界共有21个治疗用抗体药物被批准上市，实现300亿美 元的销售额，在国际，也在国内形成了抗体药物开发热潮。巨大的市场前景和现存的技术问题及壁垒并存的现实不可避免地引发抗体药物新一轮技术革命。而其结果 又将毫无疑问地改变抗体药物的市场格局。抗体药物的研究开发能否真能成为中国生物技术药物开启国际市场大门的新钥匙？什么是我们首选的切入点，又如何形成 我们自己的特色和竞争优势？回顾国际抗体药物20年风雨飘摇的发展经历，总结其中的经验教训无疑会给我们一些有益的启示。 　1986年，美国FDA批准上市了第一个抗体药物Orthoclone，用于治疗移植物抗宿主病（GVHD），翻开了生物医药历史崭新的一页。 时隔8年，美国才批准了第二个抗体药物上市。进入21世纪，抗体药物研发上市的速度明显加快。20年后的今天，全球共批准上市21个抗体药物。进入临床验 证的数量也直线上升，从上个世纪80年代的70个，到90年代新增140个，以及2000年至2005年6月又增加的130个，预计2010年将再增 240个【1】，显示抗体药物研究异常活跃。目前共有150余个抗体药物正在临床评估中，其中16个已进入III期临床【2】。　抗体药物研发进展迅速及竞争激烈的主要原因是1）抗体药物具有高度特异性，是靶向治疗的基础，在这一方面远优于小分子药物；2）虽然在世界范围 内20年仅仅批准上市了21个抗体药物，事实上其淘汰率仍明显低于小分子药物，临床转化率以及批准成功率都较高，以治疗癌症的抗体药物为例，其批准成功率 为29％；3）抗体药物即使在专利保护到期后，由于其生产条件的复杂性，也很难受到通用名药价格的威胁；4）更为重要的是已上市的抗体药物具有很高的市场 回报率，大大刺激了投资热情。目前，上市抗体药物中已盈利的有8个，其中4个已经成为年销售额10亿美元以上的“重磅弹”，5个销售总额超过30亿美元 【3】。预计2005-2010年抗体药物销售的平均增长率为20％，年销售额将超过300亿美元，市场潜力巨大。　但具有讽刺意味的是，从药物经济学的角度看，抗体药物并非很好的药物候选者。首先，单克隆抗体是大分子糖蛋白，结构复杂、不利储存、不能口服、 进入体内5-7天才能到达靶位置。其次，抗体药物研发费用较高，达10－18亿美元，高于小分子药物平均研发费的9亿美元。第三，目前抗体药物的单剂用量 大，药物的质量标准高，生产成本高昂，导致价格昂贵，以致被喻为“经济负作用”。以治疗肿瘤的抗体药物Avastin为例，单个病人年度费用高达5万美元 【4】。然而，正在形成的巨大市场是抗体药物研发的不竭驱动力。　我国在单克隆抗体技术起步非常早，80年代曾出现过研究热潮，但产业化成就还微不足道。目前，受国际抗体研发进展的影响，又出现了新一轮的“抗 体热”，北京、上海、广州等纷纷成立了由研究机构、企业和投资商的联合抗体研发中心和公司。面对国际抗体药物竞争的新态势，我国抗体药物产业是否遇到了真 正的机遇？我们选择的切入点是什么，又如何形成自己的特色和竞争优势？抗体药物的研究开发能否成为中国生物技术药物开启国际市场大门的新钥匙？回顾国际抗 体药物20年风雨飘摇的发展经历，总结其中的经验教训无疑会给我们一些有益的启示，这是本文的主要目的。　一、上市抗体药物的发展现状　从第一个抗体药物上市至今20年内，全球共批准了21个抗体药物，其中美国18个（包括9个被欧盟批准上市的），中国2个，本1个（详见表一）【2】【5】。　注：（1）为中国FDA批准在中国上市的，（2）是本批准在本上市的，其余为美国FDA批准在美上市的。　目前上市的抗体药物的适应症主要集中在肿瘤和免疫性疾病（见图1）。 肿瘤治疗一直是抗体药物研发最活跃的领域， 1997年美国批准第一个抗肿瘤抗体药物tuximab治疗非何杰金氏淋巴瘤（NHL）。目前上市的抗体药物有10个用于肿瘤治疗，在临床II期或 III期的候选抗体药物中40％是抗肿瘤的，达数十种。上市药物中疗效最确切的当属Avastin（2004年，人源化，抗血管内皮生长因子）【6】和 Erbitux（2004年，嵌合，抗上皮生长因子）。Avastin用于治疗结肠癌症，正在成为实体瘤治疗的金标准，预期峰值收入将达到84亿美元 【7】。抗体药物通过多种机制发挥抗肿瘤作用，主要包括：抗体依赖细胞毒作用（ADCC）和补体依赖细胞毒作用（CDCC）等直接伤肿瘤细胞，及改变细 胞信号转导，诱导瘤细胞凋亡。抗体还可以靶向运送细胞毒结合物直接伤瘤细胞【8】。 免疫性疾病是抗体药物的另一主要适应症。 1986年上市的第一个抗体药物就是用于免疫治