中国药科大学药代重点.docx

药物体内转运◆药物的跨膜转运方式及特点1、被动扩散? 1）、顺浓度梯度转运? ?2）、无选择性，与药物的油/水分配系数有关??3）、无饱和现象? ?4）、无竞争性抑制作用? ?5）、不需要能量2、孔道转运?1）、主要为水和电解质的转运? ?2）、转运速率与所处组织及膜的性质有关3、特殊转运?1）、逆浓度梯度转运?? 2）、常需要能量? 3）、有饱和现象? ?4）、有竞争性抑制作用? ?5）、有选择性4、其他转运?易化扩散：类似于主动转运，但不需要能量?胞饮：主要转运大分子化合物◆影响药物吸收的因素(PPT上的答案,和书上不同)一、剂型因素：药物理化性质（脂溶性，解离度，分子量）剂型：影响药物的释放速率和溶解速率二、生理病理因素??? 种族，年龄，性别，遗传，疾病饮食，胃肠排空作用，运动，肠上皮的外排机制，首过效应，三、其它：药物相互作用◆药物血浆蛋白结合率常用测定方法的原理及注意事项1、平衡透析法原理：与血浆蛋白结合的药物不能通过半透膜。将蛋白置于一个隔室内，用半透膜将它与另外一个隔室隔开，游离药物可以自由从半透膜自由透过，而与血浆蛋白结合的药物却不能自由透过半透膜，待平衡后，半透膜两侧隔室的游离药物浓度相等。如图：注意事项：（1）道南效应：由于蛋白质和药物均带电荷，这样膜两侧药物浓度即使在透析达到平衡后也不会相等。采用高浓度的缓冲液或加中性盐溶液（NaCl），可以最大限度地降低这种效应。（2）药物与膜结合：药物与膜的结合程度取决于药物及膜的性质，当结合程度很高时，会产生较大影响。设立对照组，考察药物与半透膜的吸附程度，如果吸附严重，就应考虑换膜或者采用其他研究方法。（3）空白干扰：有时从透析膜上溶解下来的一些成分会影响药物的测定，如用紫外或荧光法。在实验之前应该对膜进行预处理，尽可能去除空白干扰。（4）膜完整性检验：透析结束后，要检查透析外液中是否有蛋白溢出，即检查半透膜的稳定性。如有蛋白溢出，需换膜重复实验。（5）当药物在水中不稳定或易被血浆中酶代谢时，不易用此法。（6）应防止蛋白质的破坏评价：实验要求较低，简单易行，应用最为广泛。但缺点是比较费时，通常需要48小时左右才能达到平衡，故最好是在低温环境下进行，以防蛋白质可能被破坏。2、超过滤法原理：也是通过药物、药物血浆蛋白结合物的分子量的差异而将两者分开。在血浆蛋白室一侧施加压力或超离心力，使游离药物能够快速地透过半透膜而进入另一个隔室，而结合型药物仍然保留在半透膜上的隔室内。如图：注意事项：（1）不同型号的滤过膜对结合率测定结果的影响。随着超滤膜截留蛋白分子量的增大而结合率降低。（有部分小分子量蛋白及其结合的药物渗漏过膜，使滤过液的表观游离药物浓度增大）（2）不同的超滤时间对结合率的影响。超滤时间的延长，结合率有所增加（随超滤时间增长，小分子溶剂留出量增加，滤过液中的游离药物浓度因稀释而降低）（3）不同压力下超滤对结合率的影响。压力对结合率的影响是双向的。随着超滤压力增大，蛋白结合率增大（压力大而使更多的溶剂分子透过滤膜）。但当滤过压力超过一定程度时会使部分药物蛋白结合物也渗漏过膜，（滤出液中药物相对浓度会增高），药物蛋白结合率降低。因此，超滤时，应根据样品性质和需要收集的超滤液体积，确定超滤速度和时间，一般超滤速度为3 000 ～10 000rpm，超滤时间为10～25min。超滤液与超滤前蛋白质溶液体积之比不应太大(一般比值为0. 3～0. 6)否则，蛋白质溶液因超滤而过分浓缩，会引起药物与蛋白结合常数变化。评价：优点是快速，不仅设备简单，而且通常仅需离心十几分钟至数十分钟即可收集到足够供测定的血浆超滤液，因此可用于不稳定的药物。如果用微量超过滤装置，蛋白用量可少，故可用于在体的血浆蛋白结合率测定，但用量少的情况下，要特别注意与膜结合的问题。◆列举几种多药耐药蛋白表达的部位、底物及抑制剂上课说只要掌握P-GP多药耐药（MDR）现象:最早在肿瘤细胞中发现。对药物敏感的肿瘤细胞长期用一种抗肿瘤药物处理后，该细胞对药物敏感性降低，产生耐药性，同时对其它结构类型的抗肿瘤药物敏感性也降低。细胞与药物长期接触后，产生多药耐药蛋白等转运体，通过降低摄取，增加去毒功能，改变靶蛋白或增加外排等方式促进药物外排、降低细胞内药物积蓄产生耐药性。其原因之一是高度表达一类糖蛋白，这类糖蛋白属于ABC（ATP binding cassette）类载体，与ATP结合，利用ATP跨膜转运物质，促进药物外排。目前发现至少7种ATP类载体参与药物的转运：P-GP（MDR1 P-糖蛋白）：首先发现在耐药性中国仓鼠卵巢细胞表达的一种含磷糖蛋白。在人中，P-GP主要表达于一些特殊组织如肠、肾、肝、脑血管内皮、睾丸和胎盘等，成为血脑屏障、血-睾屏障和血神经屏障及胎盘屏障的一部分。P-GP将毒物从细胞排出胞外，