乙型肝炎发病机理和抗病毒治疗的个性化.doc

乙型肝炎发病机理和抗病毒治疗的个性化 慢性乙型肝炎（以下称慢乙肝）治疗路线图为临床医生合理应用药物提供了帮助，但其内涵重视了HBV在耐药性上的异质性而忽略了病毒在致病性上的异质性，将HBVDNA作为唯一用于指导治疗的指标。病毒以准种方式存在这一现象不仅阐明了病毒存在的群体结构和病毒进化的基础，而且对病毒的致病机制研究和控制病毒性疾病有关键性的指导作用。（1）病毒的异质性包括其基因型，野生株、变异株和准种，准种谱是每一个感染个体在感染过程中形成的，因此HBV病毒谱的差异也许更宜解释病毒性疾病在自然史、发病机制上和抗病毒治疗上的个体间差异。由于HBV发生变异的频率比其它DNA病毒高，因此HBV的异质性对乙型肝炎的发病与治疗就显得更为重要。本文从HBV的异质性、慢性乙型肝炎的发病机制、慢性HBV感染病毒特性以及抗病毒药物作用与耐药机理为基点，对慢乙肝的临床处理提出一些思考。 ? ?一．HBV的异质性的概念： 1．准种（quasispecies）：病毒基因型是在感染宿主群体中长期变异积累形成的，是相对稳定的。准种是指某株病毒在复制过程中，在同一宿主体内因变异所产生的异质性。HBV感染个体后在相对较短的时间内，HBV基因序列即以有微小差别的种群出现, 这种差别一般不会超过核苷酸总长度的2～5%，一般不导致病原体不同的基因型或血清型，这种基因序列的差别的现象称为准种。准种概念强调了病毒复制中核酸错配的普遍性和病毒以微小差别的种群存在的特殊生物学模式。（1，2，3） HBV慢性感染时在经过一段时间内适应与选择的过程后形成相对稳定的种群，野生株（natural strain）由于在复制时间与空间上的优势，自然成为优势株。野生株一般可能是不致病的，表现为临床上所谓的免疫耐受期。随感染时间变化，野生株的优势地位可能被其它准种株或新出现的变异株所取代或部分取代。有的变异株可能带有与临床表现有关的显性特征，如高复制率、高感染力、致病性或耐药性等等，推测带有这些显性特征的变异株的出现在乙型肝炎发病机理与治疗中发挥了根本性的作用。 2．病毒池（virus pool）：一种病毒感染后在宿主体内以微小差别存在的种群整体被称为病毒池，占多数的病毒株通常被认为是优势株，病毒池的准种谱是动态的。在内源性（宿主整体状况变化）和外源性（疫苗和抗病毒药物）的因素作用下，准种谱可能更容易发生漂移或出现新的变异株。新的病毒株要成为优势株必须要有可利用的复制空间（replication space），而原来优势株能否被取代则受病毒准种间复制率的竞争和肝细胞的更新率影响。耐药株通常是在敏感的病毒株（包括野生株）被抑制后获得增殖空间而发展的（4），选择性药物撤消后，被抑制的野生株是否重新出现，取决于残留野生株的数量和复制率与耐药株的竞争。 目前尚无法检测肝内外的整个病毒池的病毒总量，但血清HBV直接来源于肝细胞，血清HBV的半寿期仅为4小时（4），血清HBV载量可以间接反映近期肝组织内或病毒池的病毒总量和复制速度，因此血清HBVDNA的水平已经成为慢性HBV感染者临床诊断与治疗的重要检测指标。可以假设病毒池中与临床表现及治疗关联最密切最重要的就是野生株、致病株与耐药株，是慢性HBV感染时乙型肝炎发病机理与治疗研究的关键。 3．致病株（pathogenic strains）：HBV并不能直接导致肝细胞病变，或至少不具有高致病性。不少证据证明病毒性肝炎是由抗原特异性抗病毒细胞免疫及相应的细胞因子的应答造成的（5）。临床上可呈显形或阴性表现，很多研究表明慢性乙型肝炎患者存在与免疫系统相关的某种细胞或细胞因子的异常表现，但慢性乙型肝炎患者似乎不存在系统性的免疫紊乱和功能异常，也很少伴其它免疫系统相关性疾病。近年来核苷类药物有效的抗病毒治疗可以阻止乙型肝炎肝组织损害这一现实也有力地否定了基于免疫系统紊乱或功能障碍的慢性乙型肝炎免疫发病机理，肯定了启动疾病的因素是HBV，免疫系统则参与了感染细胞的清除。因此慢性乙型肝炎的发病原因不是免疫系统及功能出现了本质性改变，而是病毒池中的病毒因变异而发生了质的变化，出现了致病的病毒株。致病株在病毒池中相对的比例与绝对值的变化直接影响慢性HBV感染者是否发病和发病后不同疾病谱。 由于慢性肝炎患者免疫系统对HBsAg耐受，免疫攻击的靶抗原只能是HBcAg（6，7）。慢性HBV感染者一般均存在强烈的抗HBcAg免疫应答，但一般情况下因HBcAg不含跨膜序列，仅位于感染细胞和病毒颗粒内而逃逸免疫攻击(4)，一旦HBcAg获得膜表达特性，由HLA—Ⅰ限制的CD8+T细胞就可识别并攻击有HBcAg膜表达的感染细胞引发肝组织炎症反应(8)，因此慢性HBV感染者肝脏损害起始于具备HBcAg膜表达特征的致病株的出现。通过核酸与氨基酸序列分析研究，HBV的前C/C蛋白