9.第三章抗过敏药物解析.ppt

分类总结 根据结构，分为六个结构类型 根据中枢作用，分为经典的和非镇静性的 以80年代为界限，分为第一代和第二代 研究方向： 改善中枢抑制的副作用 增加受体选择性 增加药物的极性 增加与H1受体的亲和力 学习要求 掌握组胺H1受体拮抗剂的结构类型。 掌握药物马来酸氯苯那敏、苯海拉明 熟悉药物 西替利嗪 氯雷他定 咪唑斯汀 * 组胺通常储存在肥大细胞和血液的嗜碱性粒细胞中，当人体受到外界刺激，释放出组胺后作用于组胺受体引起过敏或消化道溃疡等变态反应，药物通过拮抗组胺的作用，可以产生抗过敏或抗溃疡的作用。 * * * * * * * * * * * * * * Your company slogan 第四节 组胺H1受体拮抗剂 Histamine H1 Receptor Antagonists 简介 组胺 通常储存在肥大细胞和血液的嗜碱性粒细胞中，当人体受到外界刺激，释放出组胺后作用于组胺受体引起过敏或消化道溃疡等变态反应，药物通过拮抗组胺的作用，可以产生抗过敏或抗溃疡的作用。 组胺的生理作用 组胺酸脱羧酶抑制剂 阻断组胺释放的抗组胺药 组胺受体拮抗剂 H1受体-----变态反应 主要分布在支气管、胃肠道平滑肌 组胺激动H1受体使皮肤、粘膜毛细血管扩张、通透性增加，血浆渗出，发生局部红肿、痒，同时使支气管平滑肌、胃肠道和子宫平滑肌兴奋，导致呼吸困难 H2受体----溃疡 主要分布在胃、十二指肠细胞壁，促进胃酸和胃蛋白酶分泌，容易引起胃十二指肠溃疡 H3受体 分布在中枢 参与血压、心率和体温的控制 H4受体 小肠、脾、免疫细胞 参与感染、过敏 组胺受体 G蛋白偶联受体 过敏性疾病 2005年WHO对过敏性疾病流行病学调查：在这些国家的12亿总人口中，22%患有过敏性疾病（ 30个国家）。 美国过敏性疾病的发病率约为20～40％，已成为美国第六大慢性疾病。 欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）发病率约为10～20％。 英国1/3的人在一生的某个时期会发生过敏反应，1/5的人患有花粉症；1/5的学龄儿童受到哮喘的困扰；1/6的儿童得过与过敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹。 在15年内，全球患过敏疾病的人数将占人口的1/2。 WHO把该类疾病列为“21世纪重点研究和预防的疾病”。 抗过敏药的发展 1933年法国巴斯德研究所合成的第一个有缓解哮喘作用的药物 ---H1受体拮抗剂的研究开始 第一代抗组胺药（80年代前） 易进入血脑屏障，产生中枢抑制和镇静等副作用，选择性差 第二代抗组胺药----非镇静性H1受体拮抗剂（1981年后上市） 至今已有百余种抗组胺药问世，在临床使用的有50余种 设计思想 从组胺的化学结构出发，H1受体拮抗剂应当具有： 与受体结合但没有内在活性的较大的头部 可以与受体结合的带有氨基的侧链 H1受体拮抗剂的基本化学结构 Ar1，Ar2为较大体积的苯核、取代苯核、苄基或杂环 X为C，N，O等电子等排体 尾部可以是开链的叔胺，多见二甲氨基，也可以是脂肪杂环 X与N 之间常见2个C原子 按化学结构分类 乙二胺类 Ar常为苯基或2-吡啶基；Ar’可为苯基、对位取代苯基或噻吩基，R及R’常为甲基，也可环合成杂环。 首个有临床价值的乙二胺类抗组胺药，经典的H1受体拮抗剂 抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。 乙二胺的两个N处于杂环中，依然有效 特点：刺激性小，常用于耳、眼、鼻的过敏症 哌嗪类 除具有较强的H1受体拮抗剂作用外，又各有特点。 （平喘、抗晕、钙离子通道阻断作用） 代表药，p106，表3-13 盐酸西替利嗪（见P104）　Cetirizine Hydrochloride 2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐 1987年，比利时的UCB公司以Zyrtec（仙特敏）为商品名将西替利嗪盐酸盐首次上市，高效、低毒、长效，成为哌嗪类的代表性药物。 由于西替利嗪易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药，是第二代抗组胺药的代表药物之一。 氨基醚类 苯海拉明 Diphenhydramine（1943） 适用于各种皮肤、黏膜的过敏性疾病 对支气管哮喘效果较差，须与氨茶碱、麻黄碱等合用 对中枢神经系统有较强的抑制作用 与中枢兴奋药8-氯茶碱结合成盐，为常用的抗晕动病药 苯茶海明 SR 苯海拉明结构修饰 1）苯环对位引入取代基 副作用减轻 苯海拉明结构修饰 2