他汀类药物的介绍..doc

他汀类药物的介绍 他汀类（statins）药物是肝脏合成胆固醇的限速酶——羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，不仅能有效地降低总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白—胆固醇（LDL-C），还能轻度降低甘油三酯（TG）和轻度升高高密度脂蛋白—胆固醇（HDL-C），为当前临床应用最广泛的调脂药物。 当前用于临床的他汀类药物有洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和罗苏伐他汀等。 一、他汀类药物的药理作用 1．他汀类药物的调脂作用 （1）作用机制：他汀类药物化学结构中的开放酸部分与HMG-CoA极为相似，因而对胆固醇生物合成的限速酶——HMG-CoA还原酶有特异的竞争性抑制作用，从而抑制体内胆固醇的合成，起到调脂的作用。 （2）调脂疗效：美国胆固醇教育计划（NCEP）ATP公布的数据显示，他汀类药物能使TC下降30%～40%，LDL-C下降35%～45%，TG下降5%～10%，HDL-C升高5%～10%。 2．他汀类药物的非调脂作用 （1）抗动脉粥样硬化作用 （2）抗凝固作用 （3）改善内皮细胞功能作用 （4）抗炎症作用 （5）抗骨质疏松作用 （6）抗肿瘤作用 （7）预防痴呆 二、他汀类药物的不良反应 1．一般不良反应 消化系统表现：恶心、腹泻、腹痛、消化不良、ALT或AST升高。 神经系统表现：失眠、头痛、视觉障碍、眩晕、外周神经病变等。 2．肌肉毒性 临床表现：肌痛、肌无力、严重者引起横纹肌溶解。 他汀类药物单独应用时的耐受性良好，在已有报道的严重肌肉不良反应中，有相当比例与他汀类药物和其它药物的联合应用相关。一般来说，他汀类药物单药治疗引起肌病的发生率很低，大约是千分之一，而且与剂量相关。 临床报道，补充辅酶Q10可以改善肌病症状。 3．肝毒性 所有他汀类药物都产生肝毒性，其发生率1%，且呈剂量依赖性。 4．其他不良反应 过敏反应，脱发，皮肤瘙痒，白内障，男性性欲丧失、勃起障碍等。 三、他汀类药物的比较与评价 药代动力学、剂量和用法 （1）药代动力学 所有的他汀类药物口服均能迅速吸收，4h内血药浓度可达峰值，但吸收程度大不相同，30%～80%。 表1 已面市的他汀类药物的药代动力学特性总览 参数 洛伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 氟伐他汀 阿托伐他汀 罗苏伐他汀 Tmax(h) 2～4 0.9～1.6 1.3～2.4 0.5～1 2～3 3 Cmax(ng/ml) 10～20 45～55 10～34 448 27～66 37 (％) 5 18 5 19～29 12 20 是 否 是 是 是 否 血浆蛋白结合率(％) 95 43～55 94～98 99 80～90 88 CYP3A4 硫酸酯化 CYP3A4 CYP2C9 CYP3A4 CYP2C9,CYP2C19 代谢产物活性 有 无 有(次要) 有 有 转运蛋白底物 是 未知 是 否 是 是 t1/2(h) 2.9 1.3～2.8 2～3 0.5～2.3 15～30 20.8 (％) 10 20 13 6 2 10 (％) 83 71 58 90 70 90 2 临床常用的他汀类药物剂量 药物 FDA推荐的用量 LDL-C通常降低的数值(％) 开始剂量 20mg,qd 25～30 80mg,qd 35～40 开始剂量 20mg,qd 25～30 40mg,qd 30～35 开始剂量 20mg,qd 35～40 80mg,qd 45～50 开始剂量 20mg,qd 20～25 40mg,qd 30～35 开始剂量 10mg,qd 35～40 80mg,qd 50～60 3 可能会增加他汀类药物肌肉不良反应危险性的CYP3A4底物/抑制剂 主要药物 免疫抑制剂 环孢素,他克莫司 阿奇霉素,克拉霉素,红霉素 伊曲康唑,酮康唑 米贝地尔,地尔硫卓,维拉帕米 安普那韦,茚地那韦,奈非那韦,利托那韦,沙奎那韦 奈法唑酮 勃起功能障碍治疗药 西地那非 抗凝抗栓药 华法林 H2受体阻断剂 西咪替丁 上表列出的CYP3A4底物或抑制剂，均可能会上调他汀类药物的浓度，增加他汀类药物导致肌病或横纹肌溶解的危险性。 CYP3A4酶诱导剂包括苯妥因钠、笨巴比妥和利福平等，这类药物可增加他汀类药物在肝脏的代谢而使血药浓度下调。 影响CYP2C9的药物有华法林、双氯芬酸和氟康唑等。 除CYP酶系统之外，还有一类膜转运蛋白——P-糖蛋白也是影响他汀类药物代谢和生物利用度的重要因素。例如辛伐他汀和地高辛合用时会提高发生横纹肌溶解的危险性，因为地高辛就是P-糖蛋白的底物。 3．毒副作用、疗效及安全性的比较 （1）毒副作用 他汀类药物的毒副作用大体相似，主要为抑制