代谢组学疾病诊断的机理.docx

利用新一代靶向代谢组学进行疾病早期预测的分子机理李克峰博士代谢和代谢产物的定义代谢(Metabolism)是人体根据生物中心法则，在基因和蛋白调控下进行的各类生化反应的总称。代谢产物是这些生化反应所产生的小分子化合物（分子量1200Da）。代谢产物可以为内源性的 (EndogenousMetabolites)由人体合成的，也可以是外源性的(ExogenousMetabolites) 必须由人体从食物中摄取的，比如维生素等为外源性代谢产物。许多代谢产物既可以是内源性的，也可以由食物中摄取，比如氨基酸、核苷酸等。代谢产物与基因和蛋白质的关系代谢产物与基因（Gene）和蛋白 (Protein)之间存在着密切而复杂的关系。代谢产物是构成基因基础。基因或者DNA ，其基本构成单位为核苷酸 (Nucleotides)。核苷酸本身就是非常重要的代谢产物。人可以通过食物摄取核苷酸，也可以通过核苷酸合成途径体内合成核苷酸。主要的核苷酸化学结构如下：图1：生物体内主要的核苷酸代谢产物构成蛋白质的基本材料：蛋白质是由氨基酸 (Amino acids)组成的，人体中必需的氨基酸有21种，这些氨基酸都是代谢产物，可以从食物中通过降解蛋白质吸收，也可以自身合成。合成的氨基酸再按照“中心法则”，合成人体需要的蛋白质。代谢产物的生化反应受到基因和蛋白调控：基因、蛋白质和代谢产物的联系又是通过生物“中心法则”相互调控的。蛋白质的合成受到基因的调控，而蛋白质的功能很广泛，主要常见的是作为酶来催化代谢反应。简要的代谢产物和基因、蛋白质之间的调控关系，如图2所示。图1 DNA-蛋白-代谢之间的调控关系代谢产物的变化与疾病的关系代谢在人体中无时无刻不发生着，一直到生命体死亡，对于人体具有非常重要的作用。生化反应和代谢维持着正常人体细胞和器官的功能。比如磷脂类代谢产物(Phospholipids)是人体细胞膜的重要组成部分。代谢比基因和蛋白更灵敏，更能反应出外界环境、饮食、情志、病毒感染等对人的影响。如图2以吃饭为例，人吃饭后，代谢生化反应会迅速发生变化，来消化、吸收、分解进入人体的食物。而蛋白的变化则非常少，基因则根本没有变化。近几年的研究，还发现，代谢产物也是细胞间通讯的信号分子，实际上是细胞间交流的“语言”。当身体某处细胞发生突变、受到病毒感染等威胁的时候，细胞会首先从细胞内释放大量代谢产物到细胞间隙中，随着血液流到全身各个部位，通知别的细胞，激活免疫系统，别的细胞会增加细胞膜磷脂的合成，从而加厚细胞膜。就像战争来临，各国都加强了边境的管理一样。这是由著名代谢专家，美国加州大学圣地亚哥分校Robert 教授提出的“Cell Danger，细胞威胁”的核心内容。细胞威胁，是许多的慢性复杂疾病，比如抑郁症、癌症、糖尿病等的根本病理基础。只有理解了细胞间交流的“语言”，才能够准确的了解各种疾病。实际上，疾病的变化，总是首先从代谢的变化开始。代谢的失常，导致蛋白质的异常。而长期的蛋白质异常和代谢紊乱，会大大增加基因在复制中的突变几率，最终导致基因的突变，进而引发许多不可逆的重大疾病。这也是代谢组学能够准确实现疾病早期诊断的理论基础。图2：人体内基因、蛋白和代谢对外界变化的反应(以吃饭为例)。代谢组学技术 (Metabolomics)新一代代谢组学技术(Next-Generation Metabolomics) 是近几年刚刚发展起来的系统生物学新技术，旨在测定生物体内所有小分析代谢产物。代谢组学技术的发展为我们“翻译”、“理解”细胞间交流的“语言”，提供了工具。将细胞间通讯的“语言”转化成立我们能够理解的信息。相比基因组学(Genomics)、转录组学(Transcriptomics)和蛋白质组学 (Proteomics)，只能告诉我们生物体可能发生什么，代谢组学则直接的，准确的反映了生物体当前的状态，告诉我们生物体确实发生了哪些变化。