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骨质疏松的动物模型 骨质疏松症是以骨量减少及骨组织微观结构为特征的一种全身性骨骼疾病，伴有骨的脆性增加、易于发生骨折。骨质疏松症是目前世界上发病率、死亡率和医疗保健消耗较大的疾病之一。骨质疏松起病隐袭，一旦发现，多已发展到一定程度。随年龄增加，骨丢失和骨折发生率明显增加。骨质疏松性骨折可发生在任何部位，但以椎骨、腕部和髋部多见。髋部骨折最为严重，多需手术处理，且患者常合并慢性疾病，如高血压、心血管、慢性呼吸道阻塞疾病及糖尿病等，导致医疗费用和死亡率增加，一部分患者日常生活不能完全独立，年平均生活质量下降。女性由于峰骨量较低及绝经后雌激素水平下降，发病率较男性为高。近年来随着社会老龄化，人口寿命的延长，女性绝经后生存年限约占一生的1/3，据估计，从1990－2025，欧洲50岁以上妇女将增加30％－40％。男性预计增加更快，可达50％。在同一时期内，北美预期将增加83％。亚非绝对增加数将为更为明显。在1990年全世界仅髋部骨折达130－170万，预期到2025年为200万，甚至更多［1］。骨质疏松症已成为全世界范围的严重的社会和经济问题。 骨质疏松症的预防和治疗已成为一个多学科的、当前研究最活跃的课题之一。建立理想的骨质疏松症的动物模型是对治疗和预防骨质疏松症新药的体内过程、药物代谢动力学、药效学和影响药物作用因素的基础。随着对骨质疏松症的研究的不断深入，认为骨质疏松症的发生与遗传、营养、生活习惯、激素、运动、机械负荷和多种细胞因子有关。对骨质疏松症的动物模型提出了严格的要求。Rodgers等指出理想的动物模型应有三个特点：（1）方便性（Convenience）：动物购来容易，价格低廉，实验操作易行。（2）关联性（Relevance）：与人体条件比较相似，得到的信息能转化为人体的规律。（3）适宜性（Appropriateness）：为研究某一特定问题，最好用特定的动物模型模拟人体［2］。骨质疏松症的动物模型涉及动物的选择和复制的方法等方面，本文就此将国内外的有关进展进行综述。 复制骨质疏松模型的动物选择 用于骨质疏松症模型动物模型首先应该考虑的是模型应与人类骨质疏松的临床症状及组织行为相似，但某些动物模型在各个方面完全与人类骨质疏松症的临床表现一致是很困难的，因此动物模型侧重与表现其某一阶段、某些症状或一些病理生理变化，作为观察特定阶段和指征的病理模型。美国骨质疏松药物研究指南（美国－FDA）认为目前没有一种动物模型能模拟人类骨质疏松的所有特征。已有报道用小鼠，大鼠、兔、羊、猴等复制骨质疏松模型［3］。灵长类动物与其他种属相比，有许多优点。灵长类动物保持经常性的直立体位，生物力学与人类最为相似；体内器官系统包括消化系统、内分泌系统、骨代谢与人类接近；饮食要求相似；更重要的是，有些灵长类动物有与女性类似的周期的动情期和绝经［4］。但费用昂贵，饲养管理要求高，有携带动物源性的传染病，例Marburg病毒病、Eloda病毒病等。小鼠作为骨质疏松动物模型的研究报道较少，但有人证实C57/6J的小鼠峰值骨量低，C3H/HeJ小白鼠的峰骨量高，且由于小鼠基因易于调控，可借助分子生物学技术，对其基因进行研究，以便定位决定峰量骨值的基因。另外，SAM-P/6小鼠有低峰值骨量和中、老年易发生脆性骨折的特点，是唯一证实可随增龄出现脆性骨折的动物［5，6］。小鼠也存在骨骼太小，可供研究的血清较少，动情期不受下丘脑－垂体轴调节等因素影响。羊、猪、狗因为体积大、饲养困难、对去卵巢的组织学反应不一等因素，限制其的应用。大鼠的骨代谢、解剖与人类相似，成年雌鼠由于E2的周期变化，每四天有一个动情期。1岁后雌鼠可观察到动情期的逐渐减少和松质骨的丢失。大鼠卵巢切除后，骨转化率增高；初始的快速骨丢失期，随后的缓慢骨丢失期；骨松质较皮质骨骨丢失严重；肠道钙吸收明显降低，与绝经后骨丢失有众多相似之处［7］。予雌激素替代治疗时无骨转化增加和失骨［8］。抑制人骨转化的药物如双磷酸盐类和降钙素也可以有相似的骨组织变化［9］。其次，大鼠来源丰富，费用低廉，易于饲养管理等的优点。但也有不足之处包括：皮质骨哈佛氏单位重建不明显；12－24月后骨骺方闭合；终身维持活跃的骨塑建（modeling）；承载方式与人类不同等。目前，大鼠已成为骨质疏松症研究中使用最多的动物模型。 选择骨质疏松动物模型应注意的因素 骨生长期和成年期 理想的骨质疏松动物模型应有明确的生长期和成长期。在骨质疏松研究中生长期的骨积累和成年期的骨峰值是重要的概念。在骨生长期，以骨塑建（bone modeling）为主，骨发育的代表是长轴骨的生长，骨塑形能力强，骨代谢活性高。，除了遗传因素，生长期的营养、运动、机械负荷和日照时间等决定峰值骨量。成年期的骨发育是以骨重建为主。，松质骨的骨重建活性高于皮质骨。骨代谢处