口服EGFR-TKIs的药代动力学性质以及药物药物相互作用研究进展—丁晨..docx

口服EGFR-TKIs的药代动力学性质以及药物药物相互作用研究进展丁晨（中国药科大学 生命科学与技术学院，江苏 南京210009）摘要口服活性的小分子EGFR（表皮生长因子受体）抑制剂的发展促进了非小细胞肺癌。具有EGFG活化转化基因的患者对EGFR-TKIs（表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂）有很好的响应，且具有较好的临床效果。第一代可逆ATP竞争性抑制剂EGFR-TKIs吉非替尼和厄洛替尼在第一，第二防线或维持治疗上都是有效的。尽管最初受益，大多数患者在一年之内产生抗药性，病例的50-60％涉及到T790M突变。最近，不可逆EGFR-TKIs—阿法替尼、Dacomitinib能够共价结合并且抑制ErbB家族中的多受体（EGFR,HER2和HER4）。这些药物目前主要用于第一道防线的治疗评估，但也用于确定第一代EGFR-TKIs是否获得了耐药性。阿法替尼是获准用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）EGFR活化突变的第一个ErbB家族阻滞剂；Dacomitinib还在三期临床研发中*。突变体选择性EGFR抑制剂（AZD9291、CO-1686、HM61713），专属性靶向T790M的耐药变异已进入前期研发。该EGFR-TKIs不同于其靶激酶的频谱，可逆性的结合EGFR受体，在此综述中我们主要讨论其药代动力学性质和潜在的药物相互作用。1 药代动力学特性吸收和生物利用度口服吸收的EGFR-TKIs较缓慢，使得大量的个体间及个体内胃肠道的吸收程度趋于平缓。健康受试者和实体瘤患者均在给药吉非替尼3~7小时后达到血药浓度峰值[1]。单一的250mg剂量的吉非替尼给药后的口服利用度最高能达到60%（Table1）[2]。这是单独给药，且不受进食影响[2]。然而，高pH值[3]条件下联合用药治疗方法会增加胃的pH值，如与组胺H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂连用能降低吉非替尼吸收和生物利用度。若在吉非替尼给药前后有规律的服用高剂量的抗酸剂，也会产生类似的结果（Table 2）[3]。厄洛替尼显示出了与吉非替尼类似的吸收特性[4][5]。然而，由于进食能增加其生物利用度（60%~几乎100%），厄洛替尼应该在餐前1或是餐后2小时后给药[4][5]。像吉非替尼一样，厄洛替尼的溶解度是pH依从性的，且其吸收易受胃酸抑制药物的影响而减少[5]。患有实体瘤的受试者给药阿法替尼后2~5小时达到了血药浓度峰值[6]。阿法替尼的完全生物利用度未知[7]。进食有调节阿法替尼暴露[8]的作用，因此，患者需在餐前1h或餐后2~3h服用[7][9]。大量的患者间有血浆浓度变化[6]，这也符合其他获批的口服EGFR-TKIs的标准。潜在的，由于肠道的外转运饱导致了阿法替你生物利用度的变化，也使得增加至最高血浆浓度和超过治疗范围20-50mg的暴露[6]（AUC，血浆浓度—时间曲线下的面积）值呈非线性关系[6]。阿法替尼在整个生理pH范围1-7.5[10]有很好的溶解度，因此预期阿法替尼不与胃酸抑制药物有相互作用。Dacomitinib在口服给药45mg时有80%的生物利用度且在单剂量和多剂量给药是显示出了线性动力学[11][12]。进食对暴露的影响甚微，但胃酸抑制剂的使用应尽可能避免[13]。因为对于其他EGFR-TKIs而言，个体间的差异很大（变异系数高达50%），部分原因归结为Dacomitinib较低的溶解度（BCSⅡ类依赖pH溶解型化合物）[13]。Table 1Table 2吉非替尼，厄洛替尼和Dacomitinib表现出了pH依赖性溶解度对吸收的影响（Table 2）。吉非替尼，厄洛替尼和阿法替尼应空腹给药;Dacomitinib的数据表明食物的摄入对其生物利用度没有影响。有限的药物动力学数据已经报道了突变选择性EGFR - TKIs。CO-1686最初是作为自由基制剂管理，现今改用其氢溴酸盐显著改善了吸收，亦减少了其药物代谢动力学性质的变化[14]。现有的证据表明给成比例给药能增加暴露，CO-1686血浆半衰期为4-5h[14]，HM61713为8-11h，AZD9291为~50h。分布EGFR-TKIs有广泛的组织分布，以及与血浆蛋白有中度到高度的结合的特征（吉非替尼~90%，Dacomitinib97~98%）（Table 1）[15~18]。因此，它们的分布体积很高，使得肿瘤病患体内药物的半衰期延长（2~3天）[2,6,12]，其中半衰期较短的厄洛替尼（36h）[19]和阿法替尼（37h）[6]。一次给药阿法替尼后的8天内取得了稳态血浆浓度，但没有证据显示随后周期中数据值的波动。全血中血浆比例的提高，象征着阿法替尼在红细胞中有中等程度的分布[20]。Dacomitinib在红细胞及血浆之间显示了类似的分布。有证据显示多剂量给药Dacomitinib后经过轻微积