(精)新药临床研究——必威体育精装版.ppt

第三章 新药临床研究 主要内容 新药的概述 新药研究的基本过程 新药临床研究的具体内容 一、新药的概念及其分类 指未曾在中国境内上市销售的药品。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报，但改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请获得批准后不发给新药证书（靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外）。 分为中药、化学药品和生物制品三大类。 二、新药研究的基本过程 药学研究 药理学研究 毒理学研究 三、新药临床研究的内容 临床试验：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期 生物等效性试验 （一） 我国新药临床试验分期和要求 Ⅰ期临床试验 初步的临床药理学及人体安全性评价试验。 目的：观察人体对于新药的耐受程度和药物 代谢动力学，为制定给药方案提供依据。 内容：药物耐受性试验与药代动力学研究 试验对象：健康志愿者（18~45y） 患者－－有显著潜在毒性的药物 受试例数：20～30例（♀♂各半） Ⅰ. 耐受性试验 1、试验分组： 试验人数：20~30名、每组6~8人 毒性小的药物组间距可大些（分组少一些） 毒性大的药物组间距可小些（分组多一些） 一般设5-8个剂量组为宜各个试验组剂量由小到大 逐组进行 样本数：在低剂量时，每组可仅试验2-4人，接近预计治疗量时，每组6-8人。 终止试验时间：最大剂量或出现不良反应 不得对同一受试者进行剂量递增的连续耐受性试验。 2、初始剂量的确定 一般可用同类药物临床治疗量的1/10开始。 新类型新药可用下列方法： （1）Blach well法： 敏感动物 LD50的1/600或最低有毒量的 1/60 （2）改良Blach well法 (考虑安全性)：  两种动物急毒试验 LD50的1/600 及两种动物长期毒性实验中出现毒性剂量的 1/60 以四者中最低者为起始剂量 （3）Dollry法 (考虑有效性）： 最敏感动物最小有效量的 1/50-1/100 例：某一类新药，其临床前研究表明，在急性毒性试验中该药的小鼠 LD50 3000 mg/kg，大鼠 LD50 960 mg /kg；在长期毒性试验中，狗出现毒性的剂量为180 mg/kg。 按 LD50 的1/600 及长期毒性试验的1/60计算， 其剂量分别为5mg/kg、1.5 mg/kg及3 mg/kg 取其中最低剂量计算，人体耐受性试验初始剂 量确定为1.5 mg/kg（约100 mg/人） 3、最大试验剂量的确定 预计最大剂量一般以临床应用同类药（或结构接近的药）单次最大剂量。 或用动物在长期毒性试验中引起症状或脏器可逆性损害的 1/10 。 或动物最大耐受量的1/5 - 1/2 。 当试验达到最大剂量仍无不良反应时，试验即可结束。当剂量递增到出现终止指标或其他重度不良反应时，虽未达最大剂量，亦应终止试验。 4. 剂量递增方法：改良Fibonacci法 n，2n，3.3n，5n，7n，此后依次递增 前一剂量的1/3。 Ⅱ. 药动学试验 测定人体药物代谢动力学参数： 血药浓度达峰时间（Tmax），峰浓度（ Cmax）， 清除半衰期（t1/2）， 分布容积（Vd） ，清除速率常数（Ke）， 清除率（Cl）,血药浓度时间曲线下面积（AUC）等 . Ⅱ期临床试验 对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。 目的：在有对照组的条件下详细考察新药的疗 效、适应症和不良反应。也包括为III期临床试 验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。 试验方法：随机盲法对照临床试验。 试验对象：病人，不少于100例。 对照性临床试验的设计原则（四R） 1. 受试对象的选择应具有代表性（Representativeness）入选标准、排除标准及淘汰标准 2.?试验分组的随机性（Randomization）具相等机会，不受试验者或受试者的主观意愿或客观因素的影响。 3．试验结果应具有重复性（Replication）。 4．临床试验设计应具备合理性（Rationality）专业技术的要求和临床统计学要求，且要方便易行。 Ⅱ期新药临床试验设计 1. 对照试验： 一组：试验新药 另一组：已知有效药物（或称标准药物）—阳性对照 或无药理效应的安慰剂 —阴性对照 阴性对照药（安慰剂） 不含任何药理活性成分（如淀粉或乳糖）且色泽、形状、大小，甚至味道均与受试药相同的制剂。 某些疾病无有效药物治疗，或疾病本身即自限性疾病。