临床开发 罗氟司特临床开发计划.doc

临床开发 罗氟司特临床开发计划 导读：就爱阅读网友为您分享以下“罗氟司特临床开发计划”的资讯，希望对您有所帮助，感谢您对92的支持! 罗氟司特临床开发计划 罗氟司特为瑞士奈科明制药公司（现已被日本武田收购）旗下产品，分别于2010.7.6和2011.2.28被EMA和FDA获批上市。用法用量为0.5mg，qd，适应症为治疗严重COPD伴有慢性支气管炎和加重史的患者，以减低COPD加重的风险。 一、背景资料 1、PK特点 存在种族代谢差异，与高加索人种相比，非洲裔美国人、西班牙人及日本人服用罗氟司特0.5mg后罗氟司特体内AUC分别高出25%、47%和15%，Cmax分别高出15%、31%和17%。 2、研发背景 1）FDA的上市历程 罗氟司特首次在FDA申报被以疗效不确切为由而否定了上市申请。武田的合作伙三菱公司修改缩小了适应症，将适应症“严重COPD伴慢性支气管炎和加重史患者的维持治疗”修改为“治疗在严重COPD伴慢性支气管炎和加重史患者中减低COPD加重的风险”，再次递交审评后，罗氟司特在FDA上市注册成功。 表1 罗氟司特FDA注册主要临床试验疗效结果 关键性试验（M2-124及M2-125）疗效结果见表1，罗氟司特与安慰剂相比，FEV1分别减少39ml和58ml，加重次数分别减少0.24次/年及0.25次/年。部分FDA审评专家认为，对于基线FEV1在1000至1500ml的COPD患者来说，FEV1的减少值是否具有临床意义有一定疑问，加重相当于每个COPD病人需要连续服用5年药物才能减少一次COPD加重，因此在首次审评过程中，FDA专家以疗效不足为由，否定了罗氟司特的上市请求。 2）在日本的开发过程 2009年6月，武田公司的日本合作伙伴三菱公司使用根据武田公司获得的III期临床试验结果以及桥接的试验结果进行日本上市注册申请。2009年11月，三菱公司日本上市申请被驳回，需要进一步提交临床试验数据。2011年11月，三菱公司将罗氟司特的日本开发权利返还给武田公司。目前，罗氟司特在日本临床试验无明确进展。 分析罗氟司特在日本未获批准的可能原因如下：在日本开展的相关试验结果为改善肺功能的效果（FEV1）与欧美相当，而不良反应发生率却远高于欧美结果（详见表2），提示0.5mg，qd在亚洲人剂量偏大，与PK暴露较高加索人高很可能相关。 表2经安慰剂校正后的ADR发生率比较（亚洲人vs欧美人）