β-环糊精结构图片..doc

2.环糊精包合依达拉奉有两种结构可能，1是苯环进入环糊精空腔的“苯环包合”方式，2是杂环进入环糊精空腔的“杂环包合”方式。苯环包合结构 环糊精能够增溶紫杉醇达到10mg/ml以上的溶解度（见本实验室国际专利），增溶达10000倍以上。分子模拟表明，环糊精的包合，使紫杉醇分子溶剂可及表面积的分布发生改变，1：3包合时，紫杉醇包合物分子亲水表面积与疏水表面积的比例得到显著提高，另外，包合常数（约1700M-1）表明，水溶液中紫杉醇包合物存在包合-离解平衡，游离态紫杉醇含量低，因而环糊精能够极大地增强紫杉醇水溶性。分子模拟说明，环糊精的包合有可能增强紫杉醇水溶性。在计算机分子模拟基础上经过1年多数百次的试验、承担风险的不懈努力，终于试验成功。紫杉醇分子结构 紫杉醇分子溶剂可及表面积紫杉醇环糊精1：1包合物溶剂可及表面积 ?紫杉醇环糊精1：2包合物溶剂可及表面积 紫杉醇环糊精1：3包合物溶剂可及表面积 认识环糊精 疏水部分?  疏水部分 亲水部分 β-环糊精结构模型 （beta-CD） 范德华表面 ? ? 范德华表面（图1）? ? ? 说明: 范德华表面与范德华填充结构式不同，其区别是：在范德华填充式外加一层没有厚度的“薄皮”，就成为范德华表面。 范德华表面里，原子-原子的过渡十分平滑而没有明显的棱角和分界，又如苯丙醇分子模型所示（图2）（点击图形获得大图） β-环糊精结构模型 （beta-CD） 表面电子密度 ? ? Beta-CD分子表面电子密度（计算程序: MOPAC/PM3） 分子表面电子密度，分子表面等静电势区域形成等静电势面，以颜色标注可以直观反映分子电荷分布。Beta-CD 内腔（白色）为高电荷（低电子）密度区，而分子上下两端羟基及糖苷键氧（深蓝）为电荷密度低（高电子密度）的分布区。 ? ? 等静电势区域的解释：如苯丙醇分子（图2，点击图形获得大图），分子中电负性氧原子具有最高的电子密度（深蓝色），共轭的苯环中心及侧链连接的苯环碳原子电子密度次之（兰色），羟基氢由于氧原子的强电负性而具有最高的电荷（白色），侧链连接的苯环邻位氢由于侧链羟基的共轭传递而显部分的高电荷（白色区域小于羟基氢），分子中其他氢的电荷密度次之（红色）。 ? β-环糊精结构模型 （beta-CD） 溶剂可及表面 ? Beta-CD 溶剂可及表面，说明内层左为范德华填充式结构、右为球棒式，上-下旋转90度（俯视-侧视）图片（点击图形获得大图）网格线为分子的溶剂可及表面：兰色示亲水（表面），黄色示疏水。Beta-CD 空腔的黄色网格线面，表明环糊精内为疏水空腔，而外层亲水。 溶剂可及表面大于范德华填充式表面，二者之间存在类似“大气层”的空间，大气层即是分子化学与物理反应的分界带。 范德华填充式表面：分子间导致发生化学反应的“最远距离”；分子间物理作用（溶剂化、吸附等）的“最近距离” 分子溶剂可及表面：分子间物理作用的“最远距离”? ? β-环糊精 （beta-CD）苯丙醇包合能量计算及验证 ? ? 苯丙醇包合能量计算 计算程序：MM3 beta-环糊精与苯丙醇的分子识别 苯丙醇存在两种包合方式：1）是侧链进入环糊精（左）；2）是苯环进入环糊精的包合（右）。 计算结果：苯环进入环糊精的状态能量（-14.55）低于侧链进入方式的 (-13.04)，因此由计算预测结论是苯环进入环糊精的包合更加稳定。即苯丙醇/环糊精包合是以苯环深入环糊精的结构形成包合物。 实际测定（1HNMR）表明：环糊精的 H-5 在包合物中发生位移，其原因是H-5 处于苯环上下方时“感受”强的去屏蔽作用，即H-5 的位移是苯环进入环糊精的证据。 分子识别：分子仅以特定的空间位置发生相互作用，形成特定的结构，进而具有特定的性质性能。 药物环糊精包合的结构是改进药物的研究基础，可以提供环糊精对我们所需的药物性能改进是有利还是不利的有用信息，判断环糊精包合技术的适用性。 实践证明，并不是所有的难溶药物都适合环糊精，尤其是化学结构不稳定的难溶药物，环糊精即可促进稳定性的提高也可能增加不稳定程度，这取决于特定药物的结构，如沙利度胺与环糊精包合，包合后沙利度胺水解开环速度明显加快，我们试验表明，其环糊精是底物沙利度胺的优良的催化剂。