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实验9 疾病的因果判断 胡茂红 目的 了解流行病学的病因研究过程，掌握病因评价标准  整个流行病学病因研究过程可以分为三部分 1：根据病因模型构想可能病因 2：描述流行病学提出病因假设，分析流行病 学验证假设 3：根据病因判定标准作出综合判定  病因的判定标准 关联的时间顺序 关联的强度 剂量-反应关系 暴露与疾病的分布一致性 关联的可重复性 关联的合理性 终止效应 关联的“特异性” 关联的时间顺序 如果怀疑病因X引起疾病Y （X—〉Y），则X必须发生于Y之前，这就是前因后果的时间顺序。在确定前因后果的时间顺序上，实验和队列研究最佳，病例对照研究和生态学研究次之。 关联的强度 一般而言，关联的强度越大，该关联为因果的可能性就越大。一个强关联如果为混杂因素所致，该混杂因素与疾病的关联将更强，而弱的关联可能是未识别的偏倚所致。关联强度的测定，根据资料的性质或来源可以有：优势比OR（病例对照研究），和相对危险度RR（队列研究）等反映分类资料的关联指标 剂量反应关系 针对等级资料或连续性变量资料，有等级OR或RR，等级相关系数和积差相关系数等反映相关（关联）的指标。从广义上理解关联强度，它也可以包括“剂量反应关系”的积差相关或等级相关，仅仅是针对的资料性质不同。 暴露与疾病的分布一致性 这实际上是利用集团资料反映的生态学相关，即暴露与疾病在各集团（人群亚组）间呈共同变动关系。如，各地区乙肝病毒携带率与肝癌死亡率的关系，各国纸烟销售量与肺癌死亡率的关系。 关联的可重复性 指关联可以在不同人群、不同地区、和不同时间重复观察到。与观察性研究相比，实验性研究的可重复性较好，这是因为实验性研究的条件控制得较严。多数研究的可重复性使因果关联的可能性增加，而少数或个别研究的不同甚或相反的结果并不能简单否定因果假设，需要仔细探讨结果差异的缘由。 关联的合理性 包括两个方面：1：对于关联的解释与现有理论知识不矛盾，符合疾病的自然史和生物学原理，这相当于客观评价。2：研究者或评价者从自身的知识背景出发，支持因果假设的把握度，这相当于主观评价。当然，这种合理性的判断受到当时科技发展水平以及评价者知识背景和能力的局限。因此，能够被确证真实性的因果假设或关联结果毕竟是少数的。 终止效应 当怀疑病因（暴露）减少或去除，引起疾病发生率下降，就进一步支持因果关联。这种终止效应可以来自实验流行病学、自然实验或自发性改变（如戒烟）观察的资料。终止效应的证据，由于前因后果的时间关系明确，并且较少受到一般观察性研究中诸多偏倚的干扰，所以因果论证的强度较高。 关联的“特异性” 从多因多果的观点看，特异性是错误的；从病因的必要性含义看，特异性是多余的。因此，“特异性”标准应该放弃。 [课题一] 慢性原因不明疾病的病因研究 本世纪前半叶，世界上有不少国家肺癌的发病率和死亡率均有增长，有些工业发达的国家肺癌的死亡率增长更快。接触肺癌患者的医师们根据经验，早就有这样的怀疑：“得肺癌的人总是好像倾向于以吸烟者为多”。但众所周知，肺癌患者也有不吸烟的，不吸烟者也有患肺癌的。两者究竟有无因果关系？ 问题1：如果你要研究吸烟与肺癌是否有因果关系，你将从哪些方面着手？请提出你的研究思路。 临床医师的怀疑为病因研究提供了初步线索，作为流行病学家应先进行描述性研究：收集已有资料或进行现场调查了解肺癌的三间分布，提出因果假设（肺癌患者吸烟率高，吸烟者肺癌发病率/死亡率高）；再进行分析性研究：包括病例对照研究和队列研究等，进一步验证因果假设：由于医德等原因，不能进行人群实验，但可收集自然实验的资料，作为判断因果关系的强有力的证据。在以上研究结果基础上，运用病因判定标准作出综合评价。 问题2：你能从中得到什么启示？能否下结论？若不能，为什么？还需要哪些工作？ 从描述行研究结果可以看出，肺癌死亡率的分布与吸烟率分布基本一致，两者在生态学上有相关性。但不能据此下因果定论，因为分布上的一致可能为巧合，生态学研究由于未能获得个体数据，可能会出现生态学谬误，况且，统计学上的结果还需经过因果判定才能得出因果关系是否存在的结论。还需进行分析性流行病学研究和实验室研究，再在此基础上运用病因判定标准进行因果推论。 Doll和Hill曾根据描述性研究提供的线索，进行病例对照研究，结果表明肺癌病人比对照者吸烟多，吸烟量大。这些结果先后在其它国家和地区的多次病例对照研究中得到印证。部分结果摘录如表9-1-3，图9-2、9-3： 问题3：从上述病例对照研究结果，你能得出什么结论？能否据此认为吸烟是肺癌的病因？病例对照研究最主要的缺