氧化剂抗氧化剂和当前转移性癌症的不可医治性..doc

氧化剂、抗氧化剂和当前转移性癌症的不可医治性 关键词:癌症,活性氧自由基,转移性癌症 1.概要 绝大多数的药剂通过直接或间接产生活性氧来阻止细胞周期中的关键步骤,从而直接杀死癌细胞(电离辐射,大多数化疗药物和一些靶向疗法)。作为从上皮细胞祖细胞进化而来的间充质癌症,他们几乎不可避免的拥有大量的抗氧化剂,从而有效地阻止其他高效的氧化剂疗法。这也使我们更好的理解为什么抗糖尿病药物二甲双胍(世界上最常用的医药产品)优先杀死氧化能力有缺陷的间充质p53ˉˉ细胞。我们应该在更快的时间内开发更多新的药物来有效对抗p53ˉˉ癌症 尽管许多癌症,尤其是血液细胞的死亡率一直在稳步下降,但更重要的数据可能是许多上皮肿瘤(癌)和所有间充质肿瘤(肉瘤)在很大程度上仍无法有效地治愈的。尽管有越来越多各种各样的巧妙设计,基因靶向药物现在也在临床使用,但他们通常只是暂时阻止了多数癌症致命的破坏,如肺癌、结肠癌和乳腺癌,它们已成为转移性的肿瘤并且超越了熟练的外科医生或放射治疗医生所能达到的技术水平。即使我们将很快对大多数癌症是如何发生的以及其在基因和生化水平上的功能有综合性的看法,但现在对于许多经验丰富的科学家们来说它们的“治疗”似乎是一个比尼克松总统在1971年12月开始的“抗癌战争”更加艰巨的目标。 这推动了我,40年前把冷泉港实验室转变为阐明癌症的遗传学基础的主要站点是我的信仰,一旦癌症的基因诱导的分子途径为众人所知,药用化学家将继续开发更多有效的基因靶向药物。不像大多数‘抗癌战争’ 的早期支持者,他们认为DNA损伤的化疗药物在一二十年内会带来真正的胜利,而我认为即便不需要再过四个也得经过三个十年的集中研究，我们才能积极地争取总的胜利 [1]。事实上,只有在1988 - 2003年的人类基因组计划为世界提供了高度精确的三十亿人类DNA序列后，才有可能真正的开始接近癌症的遗传复杂性。 2. 通过DNA测序揭示癌症的分子途径 到现在为止，我们知道在至少几百个人类基因(共21 000个基因)上的突变成为严重的异常细胞生长和分裂过程的“驱动程序”的,这就产生了人类的癌症[2]。它们之所以产生这样的结果，是因为他们编码‘信号转导通路’ 的蛋白质成分,使外部信号(生长因子)从细胞表面受体沿着24条人类染色体移动到关键得启动子-增强子区域。他们开启了控制细胞生长和分裂的基因的表达并且逃避了程序性细胞死亡,后者多造成癌细胞的后期抵抗射线和化学疗法的治疗从而不断生长。最重要的是,细胞中存在多个分子通路参与细胞生长和增殖,每个都有自己的特定的基因表达的表面受体、胞质传感器、启动子和增强子[3]。 这些途径之间存在许多潜在的窜话, 对于癌症来说，当原有途径受阻时允许新的DNA突变创造新的途径。我们已经知道,以基因BRAF为靶基因的抗黑色素瘤药物Zelboraf的耐药性的产生源自高频率的驱动途径窜话,同时当靶向药物Iressa和Tarceva被应用于抵抗EGFR驱动的肺癌时，也会产生对其的抗药性。鉴于很多晚期癌症看似几乎固有的遗传不稳定性 ,当有地位的老前辈质疑癌症遗传学是否能够真正治愈大多数广泛转移性癌症的受害者时我们不应该感到惊讶。 当肿瘤细胞周边环境成为缺氧性时，伴随着肿瘤细胞经历从上皮细胞到间充质细胞的转换(EMTs)，抗基因靶向抗癌药物在底层的基因表达模式中也产生了激烈的变化 [4]。EMTs产生自由浮动的间充质细胞，它们扭曲的形状和持续很高的ATP合成潜能给它们变形细胞样的运动提供了能量,使他们转移至身体其他部位(脑、肝、肺)。只有当他们如此的转移，大多数的癌症才会变得真正地危及生命。 3.上皮到间质的转换是转录调节变化的一个结果 EMTs离开未受损伤的DNA碱基已有的序列，而改变他们的RNA转录方式。根本的转录调节是位点特异性的DNA结合蛋白质,有时调节RNAs,招募需要的因子到基因来识别这些基因。这包括一般转录因子和酶,利用它们来修改染色体DNA上的组蛋白和DNA本身。这些酶介导甲基化和组蛋白乙酰化作用,并且以各式各样的方式完成核小体的改造和DNA碱基的甲基化,这些改变可以影响特定基因的表达。转录的调节已远远超出了其在影响癌细胞如何应对周围环境的变化中的作用。这一调节成为了所有的伴随受精卵转变到成熟的生物分化细胞(肺、肾等)的多种交换机制的基础。 4.IL6状细胞因子驱动间质细胞开始细胞增殖 有效的抗间质肿瘤细胞药物产生的许多障碍一直是对外部驱动信号通路推进它们像干细胞一样生长和随后的分化的忽略。直到现在大多数注意力一直集中在Wnt信号途径，该途径发送b-连环蛋白进入细胞核激活TCF转录因子，后者在EMTs和干细胞功能中发挥重要的作用[5,6]。一种更重要的拮抗剂可能实际上已经在引起我们的注意将近二十年，它是一个或更多免疫和炎症的细胞因子中介物,尤其