慢性乙型肝炎联合治疗专家共识..doc

慢性乙型肝炎联合治疗专家共识 2012-11-06 17:18 来源：中国肝脏病杂志（电子版） 作者：慢性乙型肝炎联合治疗专家委员会 2011年5月，《中华实验和临床感染病杂志（电子版）》、《中国肝脏病杂志（电子版）》、《Infection International（Electronic Edition）》编辑部组织国内部分专家讨论并形成了《慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗专家共识》，推动和规范了慢性乙型肝炎（CHB）的联合抗病毒治疗策略。随着CHB联合治疗临床证据的不断增加，联合治疗的概念由抗病毒药物间的联合逐步扩展到抗病毒药物与抗感染保肝药、抗病毒药物与免疫调节药物间的联合。基于此，编辑部再次组织专家对相关证据进行整理分析，形成了《慢性乙型肝炎联合治疗专家共识》。应该看到，虽然本共识的制定是按照循证医学原则，但大量联合治疗的临床研究尚在进行中，本共识目前尚不能完全回答CHB联合治疗中所能遇到的问题。随着CHB联合治疗临床实践的不断进展和证据的不断累积，专家委员会将对本共识进行适时的修订。 1 慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗 1.1 慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的必要性 干扰素α（IFN-α）、核苷（酸）类似物（NUC）抗病毒单药治疗是目前CHB的主要治疗策略，且经抗病毒治疗后CHB患者的远期预后获得了显著改善。但单药治疗应答率较低（表1），多数患者需长期用药，停药后维持应答率较低，长期治疗耐药变异率较高，限制了CHB患者单药治疗的临床应用。在抗病毒单药治疗基础上，为进一步优化CHB抗病毒治疗应答，不同作用机制、耐药位点不重叠的NUC药物之间、NUC药物与IFN-α间的联合抗病毒治疗是重要的发展方向。前者主要是基于两种治疗机制不同的药物联合使用可能提高抗病毒治疗的疗效，后者主要是利用耐药位点不重叠的NUC之间协同治疗不同的病毒群。 1.2慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的概念及类型 慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗即应用两种或两种以上的药物进行CHB抗病毒治疗的策略。国内外已经上市的常规IFN-α、Peg-IFN、LAM、ADV、ETV、LdT、TDF、恩曲他滨（ETB）及其与TDF的合剂特鲁瓦达（truvada）等中的任何两种或两种以上药物同时或先后应用，都属于联合抗病毒治疗的范畴。根据目前有限的临床证据，联合抗病毒治疗主要包括3种类型：初始联合（denovo combination therapy）、优化联合（optimized combination therapy）和挽救治疗联合（rescue combination therapy）（图1） 表1 CHB患者单药抗病毒治疗的应答情况 图1 慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的类型 1.3慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗方案 1.3.1 慢性乙型肝炎的NUC联合抗病毒治疗 （1）NUC初始联合治疗：目前，多数专家认为并非所有的CHB患者都应采取初始联合治疗的策略，但根据患者疾病进展程度和临床特点，对基线HBVDNA较高的患者、失代偿期肝硬化患者、HBV/HCV或HBV/HIV共感染者采用初始联合抗病毒治疗的策略，己积累了丰富的循证医学证据。 适应证：对于基线HBVDNA较高的患者（≥8log10拷贝/ml）、失代偿期肝硬化患者，可推荐初始联合抗病毒治疗的策略或选择抗病毒作用强和耐药发生率低的NUC单药治疗。多项研究表明，高病毒载量的CHB患者应用LdT或LAM等单药治疗时HBVDNA低于检测下限的比率较低且耐药变异发生率较高；而初始联合抗病毒治疗可提高疗效、降低耐药率。基线HBVDNA较高的患者应推荐初始联合治疗或强效抗病毒药物（ETV或TDF）单药治疗。己进展为失代偿期肝硬化的患者，需长期应用NUC抗病毒治疗，为降低耐药风险，推荐ETV、TDF单药治疗或无交叉耐药的NUC联合治疗策略。 药物选择：不同NUC药物的联合抗病毒治疗，主要原则是选择耐药位点不重叠的药物进行联合治疗。一项LdT、LAM及两者联合治疗的期临床研究表明，上述两种药物联合无助于提高HBVDNA抑制水平、HBeAg转换（或消失）率及降低HBV反跳发生率，因此不建议应用存在交叉耐药的NUC进行联合治疗。根据这一原则，对于NUC之间的初始联合治疗方案推荐以下药物组合：LAM+ADV或LdT+ADV。一项随机研究比较了ETV单药治疗与ETV联合TDF治疗HBeAg（+）或HBeAg（-）CHB初治患者的疗效和安全性，结果显示第96周时，两组初治患者抗病毒疗效无显著差异，ETV+TDF联合治疗与ETV单药治疗疗效无显著差异，但基线病毒载量≥108IU/ml（1IU/ml≈5.26拷贝/ml，CobasAmplicor）的HBeAg（+）患者联合治疗效果更佳。 （2）优化联合治疗：多项研究表明，CHB治疗路线图策略在提高NUC单药治疗应