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烟草成瘾的病因和发病机制 第一节 烟草成瘾的神经生物学 最近的20年来，人们对烟草依赖的机制进行了大量的研究，并获得了长足的进步。很多证据表明：尼古丁作为烟草中的重要成分是导致烟草滥用和依赖的原因，尼古丁快速的被人体吸收，并且大量的达到脑内是促发和保持尼古丁成瘾的两个关键因素。尼古丁进入脑内与尼古丁受体结合后，使人体产生一系列的变化，导致躯体、精神和行为的改变。尼古丁长期作用则可能引起依赖。 一、中脑边缘系统多巴胺通路 脑内有多个区域参加了尼古丁的强化作用和烟草依赖的形成。尼古丁可以作用于脑干、下丘脑、纹状体和皮层位点，导致多种神经递质相应的变化。其中最重要的就是中脑边缘系统的多巴胺通路，腹侧被盖区（VTA）的神经细胞轴突投射至额叶皮层，包括伏隔核。尼古丁可以“点燃”伏隔核的神经细胞，增加神经细胞多巴胺（DA）的释放，激活DA的犒赏通路，这是物质滥用的标志。尼古丁长期反复作用于该通路，使得尼古丁受体发生。 二、脑区的物质代谢和血流 尼古丁还可以调节脑区的物质代谢和血流。最近应用正电子发射断层成像（PET）对不同脑区糖代谢率进行研究发现：首先，尼古丁依赖可以显著改变扣带前回皮层的代谢活动，扣带前回是与患者的渴求、冲突和痛苦体验密切相关的。其次，渴求的变化与纹状体和眶额叶代谢活动的强弱成负相关，而纹状体和眶额叶皮层是中脑DA通路的靶点；最后，尼古丁依赖与下丘脑的代谢活动是呈正相关的，下丘脑是刺激信号传入和传出大脑皮层的中转站，并且有高密度的尼古丁受体分布。 下丘脑和杏仁核的代谢活动与吸烟后人感觉平静的作用有很强的相关性，如果一位患者因为希望在痛苦中平静下来造成烟草依赖多次复发的话，下丘脑和杏仁核可能在这些情况中扮演更加重要的角色。岛叶在尼古丁依赖中是一较为重要的脑区，它是尼古丁依赖的内感受线索，尼古丁带来的“感受”（犒赏），以及尼古丁戒断的“感受”都是通过岛叶进行感知的。所以，脑血管病造成岛叶的损毁后，这些患者戒烟变得没有任何困难。另外，缰也是一个与烟草依赖密切相关的脑区，它有许多亚型的尼古丁受体，它发出神经纤维投射到脚间核和腹侧被盖区，缰与腹侧被盖区的联系对尼古丁的强化或犒赏机制的形成起到一定的作用。缰也参与应激反应，应激是烟草依赖的触发因素。 除了上述的脑区以外，皮层通路在线索诱发的烟草渴求方面也起着一定的作用。例如，视觉或烟草图片诱发的患者渴求不但激活上述皮层下的脑区，还激活前扣带回皮层、前额叶皮层、颞叶皮层、枕叶皮层、岛叶皮层、楔前叶和楔叶皮层。 三、尼古丁对受体的作用机制 尼古丁是一种主要从烟草中获得的生物碱，吸烟时尼古丁很容易被呼吸道上皮细胞、口腔黏膜和皮肤吸收，并在大约10到19秒后到达大脑，与中枢神经系统的受体结合。尼古丁受体存在于外周和中枢神经系统，为不同亚型的胆碱能受体，例如：α7亚型影响兴奋性神经递质谷氨酸的释放。尼古丁与VTA区神经细胞上的胆碱能受体结合，使VTA区的多巴胺能神经元去极化，VTA区神经纤维投射到NAcc，神经纤维末端在NAcc释放DA，NAcc的DA可以让人体验到“欣快感”，包括兴奋、焦虑减轻、改善工作表现、增强记忆力、调节心情、骨骼肌肉放松等,同时也让人在无意识水平去重复引起释放DA的行为－吸烟，这是一种自主神经作用的过程，称为犒赏机制。尼古丁还可以增强边缘系统和皮层区域，例如杏仁核、伏隔核、扣带回和前额叶皮层的神经活动，吸烟者会伴随出现“刺激”或“高”的体验。如果经常重复吸烟几个月或几年可以改变上述的神经通路，使得尼古丁乙酰胆碱受体上调(见图1)：受体数量增加、对尼古丁的敏感性下降，耐受性增加，吸烟者需要吸入更多的尼古丁才能达到以前的“效应”，致使脑内的尼古丁浓度下降时，中脑VTA区到NAcc这一通路功能异常减低，从而让人体产生一种“获得驱动力”，出现对尼古丁的饥渴，就是患者体验的“渴求”。低水平的这种渴求患者意识不到，但是可以通过某些“提醒物”让吸烟者意识到这种渴求的存在；高水平的这种渴求是持续的、强迫性的，会迫使吸烟者寻觅烟来解除这种渴求。 图1：尼古丁乙酰胆碱受体上调示意图 第二节 烟草成瘾的遗传因素 烟草成瘾还与遗传因素相关，Sullican等对一些双生子研究发现，遗传对始动吸烟和终生烟草应用是有影响的。此外，神经系统基因变异是与烟草成瘾相关的，例如：多巴胺、阿片和尼古丁受体在神经系统组成的差异是与不同的吸烟行为相关的。T. Kubota等发现：细胞色素P450酶2A6多态性也与尼古丁成瘾和戒断症状相关，CYP2A6 是催化尼古丁肝脏代谢的主要细胞色素P450酶的亚型，CYP2A6分为高活性和低活性两种类型，其中高活性2A6吸烟者更容易成瘾，而且戒断症状更严重。 第三节 烟草成瘾的社会心理因素 心理和社会因素影响也不容忽视。戒烟后复发经常与以下情况有关： 1情绪沮丧：愤怒、悲