第一章海洋药物化学概述2解析.ppt

以海洋生物活性物质为基础开发海洋药物，直接提取利用的并不多，更常用的方法则是根据构效关系研究的结果，以海洋生物活性物质为分子模型，通过化学结构改造（分子修饰或人工半合成）或人工全合成，开发高效低毒药物。人工半合成适用于可从海洋生物中大量获取的活性化合物，而人工全合成的一般针对那些活性很强，结构独特，但在原生海洋生物中微量存在，或原生海洋生物资源缺乏，无法用直接提取分离的手段大量获取的化合物。 ⑤海洋中药资源 　　海洋中药是我国中药宝库的重要组成部分，是一种民间长期用药经验的总结。历代本草中经现代临床实践证明疗效确切的海洋药物有１１０多种，是寻找先导化合物和开发海洋药物的重要资源。 七、海洋药物研究包括九大重点领域 １、海洋抗癌药物研究 　　海洋抗癌药物研究在海洋药物研究中一直起着主导作用，科学家预言，最有前途的抗癌药物将来自海洋。现已发现海洋生物提取物中至少有１０％具有抗肿瘤活性。美国每年有１５００个海洋产物被分离出来，１％具有抗癌活性。目前至少已有１０个以上海洋抗癌药物进入临床或临床前研究阶段。 　　扩大海洋生物的活性筛选，继续寻找高效的抗癌化合物，直接用于临床或作为先导物进行结构改造，开发新的高效低毒的抗癌成分，将成为海洋抗癌药物研究的发展趋势。 海洋抗肿瘤药物在海洋天然产物研究中一直起着主导作用，科学家预言，最有前途的抗癌药物将来自海洋。现已发现海洋生物提取物中至少有10%具有抗肿瘤活性。美国每年有1,500个海洋产物被分离出来，其中1%具有抗癌活性。目前至少已有10个以上海洋抗癌药物进入临床或临床前研究阶段。 1 海兔毒素类 海兔毒素(dolastatins) 是从印度洋的耳状截尾海兔中先后分离到18种微量的抗肿瘤活性成分,均为多肽类,命名为dolastatin 1～18。海兔毒素类化合物能抑制微管聚合，并促进其解聚，干扰肿瘤细胞的有丝分裂，并对多种癌细胞有诱导凋亡作用，是一类新型的海洋生物来源的细胞生长抑制剂。海兔毒素10（dolastatin 10,1）是1987年从海洋生物Dolabella auriculara中提取分离得到的。海兔毒素10确切的作用机制及温和的毒性反应很有可能使其成为联合用药的首选。目前dolastatin 15和 dolastatin 10已完成全合成，dolastatin 15的合成衍生物LU-103793正在美国进行Ⅰ期和Ⅱ期临床试验。 2 苔藓虫毒类 苔藓虫素1是从总和草苔虫Bugula netitina中分离得到的第一个具有抗癌活性的大环内酯类化合物。研究表明，苔藓虫素1能竞争性抑制佛波醇酯(一种肿瘤助长剂)与PKC的结合；苔藓虫素1能使Bax/Bcl-2的比例明显增加而促进细胞凋亡。另外，它还具有免疫调节、促进血小板聚集、促进血细胞生成等功能。 草苔虫内酯 Bryostatin 1-19 3 膜海鞘素类 膜海鞘素类是从Trididemnum solidum 中分离出来的一种环状缩肽。膜海鞘素B(DB,10)能够抑制DNA、RNA和蛋白质的合成，而且能诱导细胞调亡，并极有可能成为治疗白血病的化疗药物。脱氢膜海鞘素B是DB的二级代谢产物，它能抑制DNA和蛋白质的合成、阻滞细胞G1/G2 期的循环，特别是它能抑制鸟氨酸脱羧酶（肿瘤形成和生长过程中的一种关键酶)，抑制白血病细胞血管内皮生长因子(VEGF) 的表达，阻断其受体（flt21)的自分泌环，目前本品用于治疗实体瘤和NHL的I期临床试验正在进行。 4 ecteinascidin-743(ET-743) ecteinascidin类是从被囊动物Ecteinascidia turbinata中得到一系列四氢异喹啉生物碱。T743(12)能减慢细胞从G1/G2期的转化，使细胞周期停滞在G2期，抑制DNA的复制，最终导致非p53蛋白依赖性细胞凋亡，它还能抑制多药耐药(MDR1)基因的激活并能与微管结合。目前ET-743作为二线药物与传统治疗方法结合的III期临床试验正在设计中，很有可能成为正式临床应用的第一个海洋抗癌药。 ecteinascidin-743(ET-743) 5 kahalalide F kahalalide F(13)是从软体动物Elysia rufescens提取分离的一类含有环状缩氨酸的肽类物质。kahalalide F是通过非凋亡性细胞死亡程序诱导细胞死亡的，并不阻滞细胞循环和降解DNA。目前，本品用于治疗实体瘤的II期临床试验正在进行中，尚未见有血液学毒性的报道。 kahalalide F ２、海洋心脑血管药物研究 ? 　　目前已研究出多种药物可有效预防和治疗心脑血管疾病，如高度不饱和脂肪酸，具有抑制血栓形成和扩张血管的作用，现已有多种制剂用于临床。 ５０