细胞凋亡相关因子在SLE发病中所起的作用..doc

１２９６  ?综  述?  细胞凋亡相关因子在ＳＬＥ发病中所起的作用’  蒋  震☆综述，刁庆春△审校 （重庆市第一人民医院皮肤科４０００１１） 关键词：细胞凋亡；细胞因子；系统壮红斑狼疮 中圈分类号：Ｒ５９３．２４１ｔＱ２５５ 文献标识码：Ａ 文章编号：１６７１—８３４８（２００８）１２—１２９６—０３  系统性红斑狼疮是一种自身免疫性疾病，其发病原因复 杂。随着研究的深入，ＳＬＥ与凋亡（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）的关系渐渐成为  亡能通过ｂｃｌ一２蛋白的过度表达而受到抑制，进一步证明ｂｅｂ２ 基因及表达的蛋白与ＳＬＥ密切相关。 近年来研究的热点。ＳＬＥ与淋巴细胞及其亚类的凋亡异常或 ２．２ Ｂａｘ基因及表达的蛋白 Ｂａｘ基因属于促凋亡组，Ｂａｘ蛋 缺陷及凋亡物质的清除障碍有密切的关系。本文就细胞凋亡 的相关因子在ＳＬＥ发病中的作用作一综述。 白有拮抗ｂｃｌ一２蛋白的作用。Ｂａｘ蛋白平时存在于细胞质，其 作用模式可能是凋亡诱导信号使细胞质的构象改变，Ｂａｘ蛋白 ｌ Ｆａｓ／ＦａｓＬ聋白 向线粒体转位，形成Ｐａｘ二聚体。ＰＴ孔打开，Ｃｙｔ Ｃ和ＡＩＦ释 Ｆａｓ又称为Ａｐｏ－１或ＣＤ９５，是一种分子量为４８ｋｄ的Ｉ型 跨膜蛋白，属于ＴＮＦ和神经生长受体蛋白超家族。Ｆａｓ配体 （ＦａｓＬ）是Ⅱ型跨膜糖蛋白，ＴＮＦ家族的细胞表面分子。Ｆａｓ／ ＦａｓＬ系统是介导细胞凋亡的信号途径中主要的一对死亡信号 分子，对外周免疫耐受的建立与维持有非常重要的作用。在免 疫系统中，Ｆａｓ／ＦａｓＩ。主要发挥以下几个作用：（１）触发细胞凋 亡；（２）参与Ｔ细胞介导的细胞毒作用；（３）介导淋巴细胞死 亡。Ｆａｓ／ＦａｓＬ可因基因突变而致功能减退或丧失．导致淋巴 增殖性疾病发生以及自身免疫反应性加剧；而此系统功能过强 则可导致相应组织细胞破坏。Ｆａｓ／Ｆａｓｌ。可能通过参与Ｔ细胞 和Ｂ细胞的阳性选择和阴性选择过程影响免疫系统。在人类 ＳＬＥ患者的体内Ｆａｓ／ＦａｓＬ系统呈亢进状态，致淋巴细胞凋亡 过多，凋亡细胞与正常细胞的比例与ＳＬＥ的活动性成正比。 有研究表明：ＳＬＥ患者ＣＤ４＋Ｔ细胞表面Ｆａｓ分子的表达率均 增加，活动期较稳定期更明显的增加；而ＣＤ８＋Ｔ细胞表面Ｆａｓ 的表达率仅轻度增加，但这两种Ｔ细胞亚群表面ＦａｓＬ的表达 放，最终引起细胞凋亡。ＳＬＥ患者骨髓细胞中Ｂａｘ ｍＲＮＡ常 低于正常水平。在其皮肤的淋巴细胞浸润区，ｂａｘ蛋白、ＦａｓＬ 蛋白阳性细胞数量增多，并呈凋亡亢进状态［４］。而约７０％的 狼疮肾炎患者肾组织呈ｂａｘ蛋白与Ｆａｓｌ。蛋白有阳性表达（正 常肾组织为阴性），且多处于疾病活动期［５】。进一步证明Ｂａｘ 基因及表达的蛋白与ＳＬＥ发病有一定的联系。 ３肿瘤坏死基因 肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）是具有多种生物学活性的细胞因子。 ＴＮＦ通过与细胞膜上ＴＮＦＲ结合．引起细胞内一连串信号传 导而诱导细胞凋亡。 ＴＮＦ．ａ主要来源于单核巨噬细胞，它可诱导角质形成细 胞和血管内皮细胞表达细胞间黏附分子，从而提供中性粒细胞 与淋巴细胞的黏附位点，还可以协助炎性细胞穿透血管壁，活 化中性粒细胞与血管内皮细胞引起机体强烈的炎症反应，释放 炎性介质。研究表明ＴＮＦ—ａ基因多态性与ＳＬＥ发病相关［Ｂ］。 ＴＮＦ－１３主要来源于Ｔ淋巴细胞。ＴＮＦ—ｐ基因位于ＨＬＡ 率均显著高于健康对照［１］，提示ＳＬＥ患者的ＣＤ４＋Ｔ细胞对 Ⅲ类基因区，与ＨＬＡ Ｉ、Ⅱ类基因紧密相邻，而ＨＬＡ基因具 Ｆａｓ介导的凋亡的敏感性异常增高，ＣＤ４＋Ｔ细胞的凋亡信号 途径可能是以Ｆａｓ／ＦａｓＬ途径为主；ＳＬＥ患者ＣＤ４＋Ｔ细胞表 面Ｆａｓ分子的表达率明显高于ＣＤ８＋Ｔ细胞．说明ＳＬＥ患者中 不同的Ｔ细胞亚群具有不同的凋亡状态。 有高度多态性，且ＴＮＦ－ｐ基因与ＨＬＡ基因的某些单倍体有连 锁不平衡。ＴＮＦ—Ｂ在亚洲和欧洲的研究结果不完全一致，说 明可能与人种间的差异有关。研究表明［７］，ＴＮＦ－１］＊２基因多 态性与ＳＬＥ发病相关．可能是ＳＬＥ发病易感性的一个遗传标 ２ ｂｃｌ一２／Ｂａｘ家族 记，但不认为是ＳＬＥ的易感因素。 ２．１ ｂｃｌ－２基因及表达的蛋白 ｂｃｋ２基因位于染色体１８ｑ２１— 近年来发现的一个新的凋亡相关基因ＴＦ－ｌ细胞凋亡相 ２２，与ＳＬＥ相关，表达为由２３９个氨基酸残基组成的蛋白，有 关基因１９（ＴＦ－１ ｃｅｌｌ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ—ｒｅｌａｔｅｄ ｇｅｎｅ １９，ＴＦＡＲｌ９），有 分子量为２６ｋｄ的ｂｃｌ一２。和分子量为２１ｋｄ的ｂｃｌ?２ｐ两种形态。 通过影响线粒体电位以及一系列的细胞因子如细胞色素Ｃ 促进多种肿瘤细胞凋亡和抑制增殖的效应，而ＴＦＡＲｌ９的反