第3篇免疫应答及免疫调节..doc

第３篇免疫应答及免疫调节 免疫应答是指机体对抗原物质的反应过程，包括机体先天具有的固有免疫应答和因抗原刺激而诱生的抗原特异性的适应性免疫应答。本章所介绍的免疫应答特指适应性免疫应答，是机体受抗原刺激后，特异性淋巴细胞识别抗原，发生活化、增殖、分化或失能、凋亡，进而表现出效应生物学活性的全过程。免疫应答最基本的生物学意义是识别“自己”与“非己”抗原的质和量，以及机体的免疫状态和反应性，均可决定免疫应答的类型和强度。 正常情况下机体产生生理性免疫应答（免疫保护）表现为：1）对“非己”抗原产生正应答，以抵御外源性抗原的侵害；2）对自身抗原原则产生负应答（即免疫耐受），以保护自身组织不受免疫攻击而被损伤。 异常情况下机体产生病理性免疫应答（免疫损伤）表现为：1）对“非己”抗原应答过强，导致超敏反应；2）对“非己”抗原应答过弱，导致免疫功能低下或缺失，引发严重感染或肿瘤；3)对自身抗原产生正应答，导致自身免疫病。根据参与免疫应答的细胞种类和介导免疫效应的组分不同，适应性免疫应答可分为体液免疫和细胞免疫应答。免疫应答通常发生于外周免疫器官（淋巴结和脾脏）其过程可分为三个阶段，即抗原识别阶段、淋巴细胞活化和增殖分化阶段、效应阶段。 第11章T细胞介导的细胞免疫应答 胸腺内发育成熟的初始T细胞进入血循环，穿越淋巴结的高内皮小静脉到达外周淋巴器官，若遭遇并识别APC所提呈的特异性抗原、即产生免疫应答；若未遭遇由APC所提呈的特异性抗原，则离开淋巴组织而重新进入血液循环，如此周而复始地在血液和外周淋巴组织间再循环。本章主要以病原体抗原为例，介绍T细胞介导的细胞免疫应答。 第1节 T细胞对抗原的识别 APC向T细胞提呈抗原 未成熟的DC在感染灶局部摄取抗原（病原体及其代谢产物）并进行加工处理（见第10章）已摄取抗原的DC向外周淋巴组织（主要是局部淋巴结）迁移，并在此过程中逐渐发育、成熟，高表达共刺激分子和黏附分子。进入淋巴组织的DC主要分布于淋巴结T细胞区，其具有强大的提呈抗原和激活初始T细胞的能力。另外，血循环中某些可溶性抗原被脾脏的APC捕获，并在脾脏中诱导应答。 外源性抗原被APC摄取，通过溶酶体系统将可以降解成肽段，与MHC Ⅱ类分子结合成复合物，提呈给特异性ＣＤ+Ｔｈ细胞识别。内源性抗原（如肿瘤和病毒感染细胞表达的抗原）则被宿主细胞胞质内的蛋白酶体系统降解为肽段，继而与MHCⅠ类分子结合成复合物，提呈给特异性ＣＤ８+Ｔ细胞识别。 （二）ＴＣＲ特异性识别APC所提呈的肽＝MHC分子复合物 ＴＣＲ特异性识别抗原，涉及Ｔ细胞和APC表面多种分子间的相互作用。 １、Ｔ细胞与APC的非特异性结合　进入淋巴结皮质区深部的初始Ｔ细胞（主要是ＤＣ）随即接触，通过二者表面某些黏附分子的相互作用，使Ｔ细胞与APC发生短暂、可逆性结合。此过程有利于ＴＣＲ从APC表面大量肽－MHC复合物（Ｐ－MHC）中筛选特异性抗原肽。 ２、Ｔ细胞与APC特异性稳定结合　若Ｔ细胞遭遇并识别由APC提呈的特异性Ｐ－MHC，经ＣＤ３分子向胞内传递特异性识别信号，导致ＬＦＡ－１变构并增强与其ＩＣＡＭ亲和力，从而稳定并延长Ｔ细胞与APC间的特异性结合，直至Ｔ细胞增殖分化为效应细胞。 ３、Ｔ细胞共受体参与Ｔ细胞的抗原识别　Ｔ细胞表面ＣＤ４或ＣＤ８分子是ＴＣＲ识别抗原的共受体。二者分别与APC表面MHC　Ⅱ类或Ⅰ类分子结合，可提高ＴＣＲ与特异性Ｐ－MHC的亲和力，从而明显增强Ｔ细胞对可以刺激的敏感性。 第２节　Ｔ细胞活化、增殖和分化 通常情况下，体内表达某一特异性ＴＣＲ的Ｔ细胞克隆数仅占总细胞库的１/１０万～１/百万。特异性Ｔ细胞只有被抗原激活后，通过克隆扩增而产生大量效应细胞，才能发挥有效作用。 Ｔ细胞活化 接受抗原刺激后，Ｔ细胞完全活化有赖于双信号和细胞因子。 Ｔ细胞活化的双信号 第一信号：ＴＣＲ特异性识别APC所提呈的Ｐ－MHC，由此提供Ｔ细胞活化的第 一信号；共受体（ＣＤ４或ＣＤ８分子）与ＭＨＣⅡ或Ⅰ分子结合，使共受体尾部相连的酪氨酸激酶与ＣＤ３胞质段的ＩＴＡＭ靠近，并使之发生酪氨酸磷酸化，启动激酶活化的级联反应，最终导致一系列转录因子、细胞因子及其受体等基因转录和产物合成。 第二信号：单独第一信号尚不足以活化Ｔ细胞，APC表面共刺激分子（如Ｂ７）与 Ｔ细胞表面相应受体（如ＣＤ２８）结合，可向Ｔ细胞提供第二活化信号，即共刺激信号。在双信号的作用下，通过ＰＬＣ－ＰＫＣ、ＩＰ、及Ｐ１－３ｋ－Ｒａｓ－ＭＡＰＫ信号传导途径，导致多种转录因子活化，诱导某些可促进Ｔ细胞生长和分化的细胞因子及受体表达。 Ｔ细胞应答过程中，若仅有第一信号而缺失第二信号，可导致失能。正常组织表达自身抗原而不表达共刺激分子，故自身反应性Ｔ细胞可识别自身抗原，但由于缺乏第二信号而“失能”