第四章_多肽蛋白药物和基因转运载体材料..doc

第四章 多肽蛋白药物和基因转运载体材料 第一节 多肽蛋白药物的特点 多肽和蛋白质广泛存在于生物体内，具有多种多样的生理生化功能，也是一大类具有药用价值的生化物质。多肽类药物通常是指多肽类激素，一般将少于90个氨基酸残基组成的蛋白质列入多肽范畴（分子量在10KDa以下），但是超过20个氨基酸残基的多肽与蛋白质之间并没有明显的界限，有学者将胰岛素（由51个氨基酸残基组成）当作是最小的蛋白质。蛋白质是一切细胞、组织、器官的基本组成部分，是生命的物质基础，人们对它的研究开始于19世纪中叶。蛋白质由大约20种氨基酸按照不同的顺序排列组合而成，氨基酸的排列顺序决定了蛋白质千变万化的四级结构，从而也决定了某个特定蛋白质与众不同的理化特性与生理功能。自然界存在的多肽，除了有些是蛋白质降解产物外，体内已知的活性多肽主要是由下丘脑、垂体、胃肠道等部位产生的多种具有特殊生理功能的激素。就人体而言，几乎没有器官不分泌肽，就是脑与心脏也不例外。研究表明，人体器官所分泌的这些生物活性物质具有极其重要的功能，在生命过程中起作重要的调控作用，与人（动物）的生长、发育、免疫、代谢、生殖、疾病、学习、记忆、衰老、死亡乃至精神状态都密切相关。使用多肽蛋白质药物，必将影响人体的生理病理过程，从而加速或缩短疾病的自然进程。 自1953年人工合成了第一个有生物活性的多肽催产素以后，多肽蛋白质的研究取得了很大的进展，许多多肽蛋白质药物已经应用于临床并取得良好的治疗效果，如胰岛素、干扰素、降钙素、白蛋白、丙种球蛋白等。在基础研究和临床使用的过程中，人们发现多肽蛋白质药物具有以下特点： 生物活性大，生理作用强 通常情况下，多肽在人或动物体内浓度很低，在血液中一般为 10-10～10-12 mol/L，但是其生物活性很大，生理作用很强，在调控细胞生长、维持内环境稳定方面起到了重要作用。如生长激素、胰岛素等。多肽及蛋白质作为药物应用于临床同样具有这一特点，例如粒细胞集落刺激因子，通常每天应用75微克，连用三天左右就可起到明显的升白细胞作用。干扰素也是如此，在治疗带状疱疹时，短期使用（通常三天）就可见到显著的抗病毒效果。 稳定性差 多肽或者蛋白质发挥正常的生理功能常常依赖于特定的空间结构以及适宜的内环境。影响蛋白质分子活性的结构因素主要为氨基酸及其排序、末端基团，肽链和二硫键位置等。此外，二维、三维结构也同样影响生物活性。内环境或其空间构象的改变直接影响到蛋白质功能的异常。由于蛋白质自身结构的特点，加之多肽蛋白质药物所处的外周环境不像人体内环境那样易于保持稳定，多肽蛋白质药物容易发生水解、氧化、消旋、脱酰胺、变性、吸附、聚集或沉淀，从而降低了效价或完全失去作用。因此，多肽蛋白质药物的生产、保存以及使用过程一般都有较为严格的要求，以保持其稳定性。 两性解离 蛋白质一端为氨基，一端为羧基，在其侧链上还有酸性或者碱性的基团，蛋白质的酸碱性取决于其酸性或者碱性基团的比例。蛋白质既可在酸性溶液中解离成阳离子，也可在碱性溶液中解离成阴离子，因此，蛋白质是呈两性解离的电解质。 能与阴阳离子结合 阳离子形式的蛋白质可与三氯乙酸、磺基水杨酸等的阴离子形成不溶性的盐，而阴离子形式的蛋白质也可与重金属阳离子形成不溶性的盐。此外，阳离子形式的蛋白质还可以同阴离子形式的蛋白质相互结合形成盐。这一特性可用于蛋白质的分离纯化。 可形成亲水胶体 蛋白质多肽对水的亲和力比较大，在水溶液中可以形成亲水的胶体颗粒。蛋白质所形成的亲水胶体颗粒表面带有电荷和水化层。同种电荷相互排斥，加之水化层的隔离作用，使得胶体颗粒之间不会因为相互聚集而发生沉淀，从而保持其稳定性。 体内半衰期短，清除率高 蛋白质易受体内酶、细菌以及体液的破坏，也因为其为“异己成分”，易被机体免疫系统排斥。因此，多肽蛋白质类药物在血液中的半衰期一般都很短，静脉注射后很快就被清除或者降解。如?－干扰素静脉注射半衰期约1.5小时，?－干扰素约为70分钟，?－干扰素则不足30分钟。 生物膜透过性差 多肽及蛋白质的分子量常为数千至几十万，颗粒较大，不能透过半透膜。因此多肽蛋白质药物常常不直接进入靶细胞，而是首先与分布在靶细胞表面的特异性受体或者配体结合，通过某些特定的信号通路，产生最终的生理效应。也有的蛋白质药物是通过改变血浆的渗透压而发挥生理效应的，如人体白蛋白，其主要的生理功能就是维持血浆正常的胶体渗透压。 非注射给药生物利用度低 多肽蛋白质药物非注射给药生物利用度很低，一般都仅为百分之几，如狗口服亮丙瑞林醋酸酯的生物利用度低于3％。因此，多肽蛋白质药物常常需要静脉给药，这给患者带来了很大的不便。 价格昂贵 多肽蛋白质药物价格一般比较昂贵，如肿瘤治疗中的单克隆抗体、集落刺激因子，治疗消化道大出血的生长抑素等。 有免疫原性 近20年来，重组蛋白药物的使用是生