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安定的生产工艺路线 组长：石珍 组员：洪小苹、任世娇、朱旭琳、 王守亮、王景林 药品基本信息 安定中文别称：地西泮，苯甲二氮卓； 化学名称：7-氯-1-甲基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮 化学式：随着安定药的出现和使用，精神病治疗进入了化学治疗阶段。安定药能使精神病人的狂躁症状缓解，幻觉妄想消失、神志错乱得以纠正，达到了“安神定志”，缓解精神病的效果其副作用小、毒性低而受到公众极大欢迎。 85-氯-2-（N-甲基甘氨酰胺基二苯酮 97-氯-1,3-二氢-1-甲基-5苯基-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮，地西泮 工艺技术： 1、将苯甲酰氯[1]482g放入装有温度计、搅拌器及回流冷凝器的反应器中，加热至110℃，搅拌下加入对甲氨基氯苯【2】194g。将混合物加热到180℃后添加氯化锌230g。然后慢慢将反应物质温度提升到220～230℃，于此温度保持到不再产生氯化氢气体为止（约1～2h）。然后冷却至120℃，注意与水混合并将混合物加热、回流。反复倾出上部的水层2～3次。 最后将不溶于水的褐色物质悬浮于35ml水、500ml醋酸与650ml浓硫酸的混合液中，加热回流17h。冷却至将均匀的暗色溶液倒入冰水中。混合物用乙醚提取，乙醚提取物用2mol·L-1的氢氧化钠溶液中和。将乙醚溶液浓缩，加少量石油醚混合时可得2-甲氨基-5-氯二苯酮【3】 2、将2-甲氨基-5-氯二苯酮【3】4.5g和苄氧羰基甘氨酸【4】3.9g溶于二氯甲烷125ml的溶液冷却至0℃，在30min内分四次添加N,N-二环己基碳二亚胺【5】3.9g。反应混合物冷却6h，于室温放置一夜。为了分解过剩的N,N-二环己基碳二亚胺，将反应物与约4ml的醋酸相混合，搅拌30min，过滤，除去二环己脲，滤液用稀重碳酸钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥后，减压，浓缩至干。用苯与己烷的混合物再结晶，得[2-(2-苯甲酰)-4-氯苯-N-甲基-氨甲酰甲基]-氨基甲酸苄酯[6]。 3、将[2-(2-苯甲酰)-4-氯苯-N-甲基-氨甲酰甲基]-氨基甲酸苄酯[6]2.4溶于含有20%溴化氢的醋酸[7]溶液30ml中，于室温搅拌30min.。慢慢添加无水乙醚时析出橡胶状沉淀，生出5-氯-2-N-甲基-甘氮酰胺二苯酮[8]。倾出上层溶液，残渣和水及乙醚一起搅拌，加氨水使呈微碱性反应。分离乙醚层，用硫酸钠干燥，再加些苯后，减压浓缩，得7-氯-1,3-双氢-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯井二氮杂卓-2-酮，地西泮[9]（DIAP）。 制法二： 102-甲氨基-5-氯二苯酮-β-肟 11氯乙酰氯 122-（N-甲基氨乙酰胺基）-5-氯二苯酮-β-肟 137-氯-1-甲基-5-苯基-3H-1,4-苯并二杂氮卓-2（1H）-酮-4-氧化物化合物 13也可以按照下面的各种方法制取： B法： C法： 102-甲氨基-5-氯二苯酮-β-肟 11氯乙酰氯 122-（N-甲基氨乙酰胺基）-5-氯二苯酮-β-肟 137-氯-1-甲基-5-苯基-3H-1,4-苯并二杂氮卓-2（1H）-酮-4-氧化物化合物 147-氯-1-甲基-2-甲氮基-5-苯基-3H-1,4-苯并二氮杂卓-氧化物 15醋酐 16吡啶 177-1-甲基-2-（N-甲基乙酰胺基）-5-苯基-3H-1,4-苯并二氮杂卓-4-氧化物 187-氯-5-苯基-3H-1,4-苯并二氮杂卓-4-氧化物 19重氮甲烷 20甲醇 216-氯-2-氮甲基-1-甲基-4-苯基喹唑啉-3-氧化物盐酸盐 制法三： 22α-邻苯二甲酰胺基乙酰基 232-（N-甲基邻苯二甲基酰亚胺基乙酰胺基）-5-氯二苯酮 24苯肼水合物 制法四： 对硝基氯苯和苯乙氰为其实原料经缩合制得 ，再经硫酸二甲酯化，铁粉还原，氯乙酰氯酰化而生成甲基酰化合物，甲基酰化合物和乌洛托品发生环合反应，在经过回收，精制而制得成品安定。 合成路线的选择 试验方案的实施过程中，不断地优化改进，最终获得“优质、高产、低耗、环保”的合成工艺。 合成路线的选择原则 （一）、可行性原则 1、各步反应须可行 合成路线中每步反应都应确保是可行的，若所选合成路线某步反应不可行，则很难获得最终产物。 2、关键反应应尽早出现 关键反应越早出现，越有利于成功制取目标化合物。若一条合成路线中到最后几步才出现关键反应，一旦合成失败就会造成人力物力的极大消费。 3、中间体稳定易纯化，易分离，稳定性好，易存放。 一个理想的合成路线，其中间产物应稳定易纯化，尤其