手性磷酸催化剂在不对称合成中的应用解析.doc

手性磷酸催化剂在不对称合成中的应用 卫格非 3130000884 摘 要 手性磷酸是一类具有新型结构的高效，高对映选择性强酸性 Brφnsted 酸催化剂，21 世纪以来的研究进展迅速，已经成为有机小分子催化剂的一个重要部分。手性磷酸催化剂分子内同时含有Lewis 碱性位点和 Brφnsted 酸性位点,可同时活化亲电与亲核底物。作为一种新型双功能有机催化剂,手性磷酸具有较高的催化活性和对映选择性，广泛应用于各式各样的有机不对称合成反应中。 关键词 手性磷酸；不对称有机催化，对映选择性 手性合成一直是有机合成方面研究的重点之一，通过反应获得单一手性化合物的方法主要有三种：手性源直接合成；手性诱导；不对称催化合成。而不对称催化分为酶催化与化学催化。由于手性酶催化剂价格高昂，难以通过人工合成，故化学催化的意义十分重大。而化学催化又可以根据所用到的催化剂种类不同，细分为金属催化和有机小分子催化。因为金属催化大多需要用到重金属，不仅成本较高，而且易造成重金属污染，所以有机小分子催化剂的研究作为一个新兴 的催化领域在全世界范围内受到了极大的关注。 有机催化剂大致可划分为 Lewis 酸、Lewis 碱、Brφnsted 酸、 Brφnsted 碱四类，其中手性 Brφnsted 酸有机催化剂是一个正在飞速发展的研究领域。手性 Brφnsted 酸催化剂通过与底物形成氢键或向底物转移质子，从而活化底物，类似于酶通过氢键与底物形成活化过渡态的过程，是一种催化不对称反应极为有效的途径。 磷酸衍生物与其它 Brφnsted 酸有机催化剂不同，是一种具有较强酸性的催化剂。　手性磷酸分子中，磷原子处于一个环状的结构中，无法通过单键自由旋转，因此催化剂具有刚性立体构型，从而具有一定的立体构型 , 通过调节其周围的取代基便可改变分子在催化过程中的对映选择性；磷原子上所连的羟基可作为 Brφnsted 酸的酸性位点提供质子或与底物形成氢键，而磷原子上的双键氧又可以作为 Lewis 碱性位点提供孤对电子，因此手性磷酸类化合物本身具有双性催化剂的特点，同时活化亲电试剂与亲核试剂，这不仅可进一步提高其催化活性，而且还可以在反应中更有效地控制立体选择性，从而实现高对映选择性合成。 目前报道的手性磷酸有机催化剂主要有（1）联萘酚衍生物，（2）TADDOL骨架衍生物和（3）联菲酚衍生物，下面将对以上三种类型的手性磷酸催化剂依次进行简要的介绍。 1. 联萘酚衍生物类 联萘酚类衍生物的研究最早，因此应用也最为广泛，下文将按照不同反应中的应用进行介绍。 1.1 Mannich 及 Mannich-type 反应 亚胺的不对称加成反应是合成手性含氮化合物的最直接有效的方法。　2004 年 ,Akiyama 小组以手性联萘二酚（BINOL）为起始原料，合成了手性磷酸二酯，用于催化N- (邻羟基苯基 )醛亚胺和烯酮硅烷基缩醛的加成反应 。在非质子芳香溶剂中, 10 mol％的催化量就能高效催化反应的进行，产物β-氨基酯的对映选择性可达 96% ee。这是非金属手性 Brφnsted 酸催化亚胺的不对称 Mannich-type 反应的首次报道，推出了全新结构的手性 Brφnsted 酸催化剂。 该小组研究发现手性磷酸中 3 , 3′-芳香基团的引入对磷酸基团能够很好的保护，不仅可提高反应速度，而且反应的对映选择性也得以明显提高。另外, 反应底物亚胺中 N 邻位的—OH 是这类反应取得高对映选择性的必需基团。 之后，在优化实验条件过程中发现，在芳香烃类溶剂中反应可得到较高的对映选择性，在乙醚和二氯甲烷介质中产物的 ee 值很低，在乙醇等质子溶剂中则会发生消旋。这说明，在催化过程中，有机磷酸分子中羟基上的 H 转移到了亚胺分子中的 N 上使亚胺质子化，处于该分子 3 ，3’位的芳环取代基与萘环不共面，因此在磷原子周围形成了较强的立体环境，从而产生了有效的不对称诱导作用。据此他们提出了可能的反应机理，即手性磷酸和亚胺在反应中形成九元环状中间体亚胺盐： 同年，Terada 小组的研究也发现 , 对于N-叔丁氧羰基苯甲醛亚胺与乙酰丙酮的不对称 Maninch 反应，萘环 3， 3 位 的芳环取代基对于反应的对映选择性具有显著影响，增大 3，3 位的芳环取代基的体积，可明显提高反应的对 映选择性。利用核磁共振氢谱研究其反应机理, 结果表明手性磷酸通过与亚胺形成氢键来活化底物，亚胺上的叔丁基可有效防止氢键的自由旋转，只有受手性磷酸与底物间的空间位阻精确调控形成的特定的氢键空间构象才能实现高效不对称诱导。 研究表明，对不对称 Mannich 反应 具有很高催化活性的 Ar=4-NO2C6H4，对亚胺和亚磷酸酯的不对称膦氢化反应的催化活性较差；亲核试剂