(注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸的制备及稳定性研究.docVIP

注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸的制备及稳定性研究 赵　鹏1,王东凯1,王丽君1,苏娟娟2,张春叶1,薛梅妍1 (1·沈阳药科大学药学院,辽宁沈阳110016;　2·沈阳沃森药物研究所,辽宁沈阳110016) 摘要:目的制备注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸及其注射用溶剂并考察其稳定性。方法以含量、有关物质、酸碱度为指标,筛选处方及制备工艺;考察了3批样品的稳定性。结果最佳处方为丁二磺酸腺苷蛋氨酸500·0 g、甘露醇200·0 g、磷酸36·1 mL、磷酸氢二钠59·1 g,以该处方制备的3批样品在市售包装条件下经加速、室温留样试验考察,质量稳定。结论处方设计合理,工艺可行。 关键词:丁二磺酸腺苷蛋氨酸;注射剂;稳定性 腺苷蛋氨酸是存在人体所有组织和体液中的一种生理活性分子,它作为转甲基作用的甲基供体和转巯基作用的生理性巯基化合物(如半胱氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽和辅酶A等)的前体,参与体内重要的生化反应。主要用于治疗肝硬化前和肝硬化所致的肝内胆汁淤积及妊娠期肝内胆汁淤积等[1,2]。作者制备了注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸,旨在替代进口产品,减轻患者药品费用负担。 1　仪器与试药 岛津LC 10A高效液相色谱仪(岛津LC 10A泵、SPD 10A紫外检测器、7725i进样阀,岛津仪 器苏州有限公司),PHS 2C数显形酸度计(上海宇隆仪器有限公司),冷冻干燥机(北京四环科学 仪器厂)。丁二磺酸腺苷蛋氨酸原料(ademetionine1,4 butanedisulfonate,ADE,沃森药物研究所,批号040101、040102、040103),腺苷蛋氨酸对照品(美国sigma公司,纯度大于99·0%),甘露醇(青岛胶南明月海藻工业有限责任公司,批号030402),磷酸(沈阳经济技术开发区试剂厂,批号030916),磷酸氢二钠(沈阳化学试剂厂,批号031203),甲酸铵(天津市瑞金特化学品有限公司,批号050108),辛烷磺酸钠(山东省中美美奥特色谱产品有限公司,批号031107),甲酸(天津市博 迪化工有限公司,批号030702),甲醇(色谱纯,天津市康科德科技有限公司),盐酸赖氨酸(天津市 化学试剂公司,批号030104),NaOH(沈阳正信高科技研究所试剂部,批。 2　方法与结果 2·1　注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸处方筛选 2·1·1　溶剂量的选择 由于本品极易溶于水,故考虑将本品的溶剂用量定为每支1·0 mL,但冻干后,本品制剂底部 呈胶状黏稠状。考虑可能是溶液中药量浓度过大,所以将预冻干溶液的浓度降低,增加溶剂量至每支2·0 mL。 2·1·2　冻干支持剂种类及用量的选择因为本品并未使用任何冻干支持剂,从而导致样品内部疏松多孔,为确保得到外型美观且易于贮存的样品,故考虑加入适当的冻干支持剂来改善外观。结果见表1。 由表1可见,最佳冻干支持剂及用量为100 g·L-1的甘露醇。 2·1·3　缓冲盐用量的选择 本品的注射用溶剂是一个偏碱性的缓冲盐体系,与样品互溶后,使溶解后的样品溶液pH值偏 向碱度一侧,从而造成样品的酸碱度测定结果偏高。为使制剂的pH值符合限度要求,在冻干品溶液的配制过程中加入适量的辅料,使制剂形成一个偏酸性的缓冲体系,并进行冻干。考察结果表明在1 000支药量的溶液(2 000 mL)中加入磷酸36·1mL、磷酸氢二钠59·1g作为一个偏酸性 作者简介:赵鹏(1981 ),男(汉族),吉林吉林人,硕士研究生,Tel. 024E mailzhaopeng3442@126.com; 王东凯(1962 ),男(汉族),辽宁新民人,副教授,硕士生导师,主要从事药剂学教学及研究工作,Tel. 024E mailwangdksy62@。 Table 1　The selections of lyophilization support agents Formulam(ADE)/gm(manicol)/gm(dextran 20)/g Appearance 1 20 0 0 Honeycomb 2 20 4 0 Honeycomb 3 20 6 0 Comparatively satiation 4 20 8 0 Satiation 5 20 0 1 Honeycomb 6 20 0 2 Honeycomb 的缓冲体系制备样品,该样品加注射用溶剂溶解后,pH值为7左右,符合限度要求,结果较好。 2·1·4　处方 根据处方筛选的结果,设计处方为丁二磺酸腺苷蛋氨酸500·0 g、甘露醇200·0 g、磷酸 36·1 mL、磷酸氢二钠59·1 g、注射用水加至2 000 mL,制成1 000支。 2·2　注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸的制备 取处方量的甘露醇、磷酸及磷酸氢二钠,加入注射用水1 0