他汀类药物合理应用的临床思维他汀类药物合理应用的临床思维.doc

他汀类药物合理应用的临床思维 2011年05月28日18:55 来源：好医生网站 12．复旦大学附属中山医院老年病科；3．上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏科；4．瑞金集团闵行医院药剂科；5．复旦大学附属肿瘤医院药剂科 ? 朱斌1 蔡映云2 陆国平3 余波4 翟青5 ? ? 他汀类药物为羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制药，除可降低血低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，治疗高脂血症外，还具有抗动脉粥样硬化等作用，用于冠心病的一级、二级预防。如何正确选择与合理应用他汀类药物，需以药物治疗的临床思维为基础，全面掌握病情、患者和药物的情况，因病制宜，因人制宜，制定一个合理的治疗方案。 ? 1 他汀类药物合理应用的临床思维基础 ? 1.1 掌握病情 在药物治疗之前需进行：① 检测血脂水平，明确诊断高脂血症的类型（包括临床诊断与病因诊断）；② 询问是否有冠心病及其等危症和心血管病危险因素；③ 划分危险等级和确立调脂治疗的目标，可遵循中国成人血脂异常防治指南（见表1）。 ? 1.2 掌握患者情况 患者的背景资料与药物治疗方案的制定密切相关。①生理情况：包括患者的年龄、性别、身高、体重及妊娠和哺乳等生理情况。尤其是妊娠孕妇应避免使用致畸药物、老年人应避免使用对肝、肾功能有明显毒性的药物。②病理情况：包括患者的肝、肾功能，血浆蛋白水平及对药物代谢的快慢类型。③伴发症与伴随用药：高脂血症患者往往还常伴有其他系统的疾病并长期或短期使用其他药物，如伴胃溃疡患者长期服用H受体拮抗药西咪替丁，抑郁症患者长期服用氟西汀，心律失常患者服用胺碘酮，这些药物均可使他汀类药物的血药浓度升高，增加不良反应。因此，在调脂治疗方案制定之前需仔细询问患者疾病史和用药史，以避免药物相互作用，减少不良反应的发生。特别注意有些药物在体内消除半衰期较长（如氟西汀），即使停止服药，其药物相互作用的危险性还要持续一段时间。 ? 1.3 掌握他汀类药物 目前临床常用的他汀类药物有：洛伐他汀（1ovastatin）、普伐他汀（pravastatin）、氟伐他汀（fluvastatin）、辛伐他汀（simvastatin）、阿托伐他汀（atorvastatin）及瑞苏伐他汀（rosuvastatin）。其药效学与药动学各具不同特点。 ? 1.3.1 药效学 他汀类药物主要降低总胆固醇（TC）和LDL-C水平，兼降甘油三酯（TG），以及不同程度的提高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。在同等剂量下，其降低LDL-C作用的强弱依次为：瑞苏伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀、洛伐他汀氟伐他汀。 ? 1.3.2 药动学上述6种他汀类药物在吸收、分布、代谢、排泄上存在着较大差异，通过比较其药动学特性（见表2）可见：①脂/水性：普伐他汀与瑞苏伐他汀为亲水性药物，故不易透过血脑屏障。②血浆蛋白结合率：普伐他汀的蛋白结合率最低，仅为43％～55％。③半衰期：阿托伐他汀与瑞苏伐他汀具有较长的半衰期。④代谢途径：普伐他汀不通过细胞色素e45o（CYP）代谢；阿托伐他汀、辛伐他汀与洛伐他汀通过CYP3A4代谢；氟伐他汀与瑞苏伐他汀通过CYP2C9代谢。⑤ 转运蛋白底物：只有氟伐他汀不是P-糖蛋白底物。⑥排泄：阿托伐他汀通过肾脏排泄最低。 ? 1.3.3 不良反应与禁忌证 他汀类药物最主要的不良反应是肝脏转氨酶升高和骨骼肌毒性作用。其他常见的不良反应还包括胃肠道不适、腹泻、头痛、皮疹、头晕、视物模糊等。 ? 他汀类药物禁用于活动性肝炎、孕妇及哺乳期妇女. 美国FDA将他汀类药物对妊娠危险等级定为x类。 ? 1.3.4 药物相互作用 药物相互作用是指一种药物受到其他药物或化学物质的干扰，使该药的疗效发生变化或产生不良反应。体内药物相互作用主要包括药效学相互作用与药动学相互作用。 ? 1.3.4.1 药效学相互作用药效学相互 作用可分为协同作用与拮抗作用。①协同作用：他汀类药物除了调脂作用外，还具有抑制血小板聚集和提高纤溶活性的抗凝作用，与低分子肝素等抗凝药物联合使用可产生协同作用，延长血小板凝聚时间，应注意监测患者凝血功能。②拮抗作用：非选择性的B-受体阻断药（普萘洛尔）和噻嗪类利尿药可产生脂代谢障碍，引起高脂血症，与他汀类药物联合应用可拮抗其调脂作用。 ? 1.3.4.2 药动学相互作用 诱导或抑制肝药酶P450系统是药动学相互作用的重要原因。药酶诱导药与可加快他汀类药物在肝内的代谢，降低其血药浓度和治疗效应。与此相反，药酶抑制药可抑制他汀类药物在肝内的代谢，升高其血药浓度，增加发生不良反应的危险。表3列举了常见CYP3A4与CYP2C9的诱导药与抑制药 ，应避免与相应底物的他汀类药物联合应用。 ? 需特别注意：①氟伐他汀本身为CYP2C9抑制药，可增强CYP2C9底物磺脲类药物的