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由分子與細胞層面上探討多囊腎之致病機轉 Molecular and celluar pathogenesis of polycystic kidney disease 介紹 　　多囊腎(Polycystic kidney disease, PKD)的病例在人類及動物都已被廣泛報導，皆因遺傳基因突變所造成而目前可依表現型(phenotype)將多囊腎分為兩型：小孩型，即體隱性遺傳(autosomal recessive polycystic kidney, ARPKD與成人型，體顯性遺傳(autosomal dominant polycystic kidney, ADPKD)。在成人型ADPKD中，約有30%的病例同時會發生單葉或多葉liver cysts，而小孩型ARPKD的主要特徵是肝門靜脈周圍之肝纖維化伴隨膽管構造不正常或擴張。在人類新生兒中ARPKD約1/20000，而成人的ADPKD約1/400~1/1000。 　　根據Vet Quart 1998; 20:136-40探討27隻貓咪的病例中，其中18隻出現多囊腎伴隨多囊肝及肝硬化(polycystic liver disease, PLD; congenital hepatic fibrosis, CHF)，1隻除了表現PKD及PLD外在胰臟也出現cysts；另外有5隻出現嚴重的脾纖維化(pancreas fibrosis)。這27隻貓咪中有21隻是純種波斯貓或波斯雜交品系(Table.1)。而在犬隻方面則是以牛頭梗較容易出現ADPKD，根據PLos One 2011; 6(7):1-8中則針對47隻已罹患多囊腎的牛頭梗(Bull terriers polycystic kidney, BTPKD)探討其基因突變位置。 分子致病機轉 　　ARPKD及ADPKD皆是遺傳性疾病，影響該疾病的基因為PKD1及PKD2，這些基因在人類及許多動物皆存在且相似性高達8成以上，所以許多疾病成因探討及治療方式在不同物種間的參考可信度頗高。 PKD1：位於染色體6p13.3，大小約473Kb且至少有46個exons，是一個相當大且富變化的複雜基因 [註:因為exon多包含ORF(基因可被讀取而進行轉錄到轉譯成完整蛋白質的重要位置)，所以exon的數目一多也幾乎可代表該基因可做出多種蛋白質]。而根據Northern blot測得該基因之mRNA在各種組織的表現量，發現在胎兒及成人組織表現量:腎肝胰，而其他組織則是少量存在。 PKD1的突變主要造成ARPKD，約86%造成ADPKD；而突變方式在貓主要是因為轉譯成蛋白質的過程中提早完成造成蛋白質被截斷(truncating protein)，在狗則是單點突變造成胺基酸glutamic acid→lysine。其他造成突變方式則為Nonsense、Frameshifting、Inframe、Splicing 及Missense　　　　　 　　polycystin-1為穿膜蛋白負責細胞-細胞、細胞-基質間訊息傳遞與將polycystin　-2傳到細胞膜表面，具有穩定及活化polycystin-2的作用。Polycystin-2則在Ca2+ channel中扮演重要角色，同時也可以運送許多二價陽離子。Polycystin-1與-2扮演的角色其實相當多，以下針對PKD作說明：polycystin-1與-2在初級纖毛上會形成一複合物(polycystin complex)，而同時腎小管、集尿管、膽管細胞與胰管等上皮細胞皆是具有纖毛的細胞，一般認為這些纖毛在上皮細胞應該是負責機械壓力感應器(mechanosensor)的功能及調控這些上皮細胞有絲分裂的方向(Figure.1)。 Figure.1 　　 　　在ARPKD的病患中發現由於polycystin-1的缺陷造成腎皮質及髓質內腎小管及集尿管發育不全，而無法順利引導腎絲球體過濾出的尿液，造成多囊腎，而在肝中則可見門靜脈附近的膽管嚴重膨大甚至形成膽管纖維化，這也就是造成新生兒多囊腎死亡率甚高的原因。 　　但在ADPKD，由於是顯性基因的突變且牽涉PKD-1及2，所以多囊腎的症狀可分成輕微、中度到重度。Polycystin-complex缺損時，若是polycystin-1缺損無法感受到液體流動造成的機械壓力，則會使該穿膜蛋白無法協調細胞膜跟細胞膜間的結合，而造成e-cadherin被置換(簡言之即促使細胞膜接合在一起形成囊狀)或是影響細胞骨架的穩定性。另外，polycystin-2的缺損則是造成細胞內Ca2+的平衡被破壞除了影響滲透壓外，更重要的是的Ca2+缺乏造成訊息傳遞中cAMP被活化，而此訊息被活化的意義會造成cysts的上皮增生，同時促使ADPKD cyst中的水分大量增加(F