新抗过敏药解析.ppt

张秀兰 H1受体 支气管和胃肠道平滑肌痉挛，毛细血管扩张，管璧 通透性增加，腺体分泌增多导致红肿，变态反应 H2受体 激活腺苷酸环化酶，产生环磷酸腺苷与钙离子激活 胃璧细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶，溃疡 H3受体 分布在中枢，参与血压、心率和体温的控制 1.乙二胺类H1受体拮抗剂 具有如下基本结构，式中Ar可为苯基、对位取代苯基或噻吩基；Ar’常为苯基或2-吡啶基，R及R’常为甲基，也可环合成杂环。 抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。 2.氨基醚类H1受体拮抗剂 第一代氨基醚类H1受体拮抗剂有明显的中枢镇静作用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反应，但胃肠道反应的发生率较低。部分药物在常用量时就可治疗失眠。 对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，其S构型体的活性通常高于R构型体。 第二代氨基醚类，氯马司汀，司他斯汀，非镇静。 3.丙胺类H1受体拮抗剂 与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。 第二代，不饱和类似物 n通常为2，芳环与叔氮原子距离为0.5～0.6 nm 两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。 大多数H1受体拮抗剂具有旋光和几何异构体。不同异构体之间的活性和毒副作用都有差异： 手性中心近芳环端：右旋体活性高 手性中心近氨基端：差别不大 几何异构体：反式（E）活性比顺式（Z）大 第二节 组胺H2受体拮抗剂 一、 结构类型 按化学结构不同，可将组胺受体拮抗剂分为两大类： 二元芳环或芳杂环类 含柔性连结链类 西咪替丁甲氰咪胍 ??? 第二代H2受体拮抗剂，抑制胃酸分泌作用是西米替丁的10倍，副作用低 雷尼替丁ranitidine N‘-甲基-N-[2-[[[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺 ????性质： ????1．潮解后色变深。 ????2．反式，顺式无活性 3. 在注射用含氨基酸的营养液中，置室温24小时内保持稳定。 4. 代谢：N氧化，S氧化和N－去甲基失活。 ???? 用途： 为H2受体拮抗剂，用于治疗胃及十二指肠溃疡等。其副作用较西米替丁小，无抗雄激素的副作用，与其它药物的相互作用小。具有高效、速效、长效的特点。 法莫替丁 法莫替丁药理作用是西咪替丁的30-100倍，是雷尼替丁的6-10倍。 （一） 含柔性连结链类 该类的柔性链连结两个药效基团，通式： 西 咪 替 丁 化学名： N’-甲基-N”-[2-[[[（5-甲基-1H-咪唑-4-基） 甲基]硫基]乙基]-N-氰基胍， 又名： 甲氰咪 （二） 二元芳环或芳杂环类 以组胺的咪唑环和末端氨基作为寻找新型拮抗剂的研究起点，发现一批二元芳环或芳杂环H2受体拮抗剂，原来的柔性链可被取代，芳环和氢键键合的极性基团可直接连接，或通过刚性芳环 相连，达到构象限制的目的。 唑替丁 （10-44） 是以胍基噻唑部分与咪唑环相连而成，其体外抑酸作用（pA2为7.7）与法莫替丁相似，口服作用长达24h。 它的环丙胺基类似物（10-45）　　　 是最强的H2受体拮抗剂（pA2为8.8）。 咪芬替丁（10-46） 必芬替丁（10-47） 它们的抑制胃酸分泌作用与法莫替丁相当。咪芬替丁血浆半衰期长达10h，每晚服用20mg疗效与雷尼替丁300mg/天相同。 二、 组胺H2受体拮抗剂的构效关系 H2受体拮抗剂都具有两个药效基团： 具碱性的芳环结构 平面的极性基团 受体上谷氨酸残基阴离子作为碱性芳环的共同的受点，而平面极性基团可能与受体发生氢键键合的相互作用。 （一） 氢键键合的极性基团 常见的有效基团如下： 这些有效基团都有相似几何形状的平面的电子系统，与药效学密切相关。 （1） 不易旋转，具相似C—N 键长和键角， 成平面状排列。 （2） 相似pKa值的弱二性结构，在生理pH （7.4）时处于非离子化状态. （3） 具偶极和亲水性质. （二） 药效基团的连结 （三） H1和H2受体拮抗作用的研究 第三节 质子泵抑制剂 质子泵抑制剂为弱碱性化合物，在体内胃中泌酸小管口形成活性形式与质子泵发生不可逆共价结合，属非可逆性。 奥 美 拉 唑 化学名：5-甲氧基-2[[（4-甲氧基-3，5-二甲 基-2-吡啶基）甲基]亚硫酰基]-苯并咪唑 商品名：洛赛克（L