无菌药品质量管理解析.ppt

无菌工艺模拟并非… 只单独验证无菌工艺 测定无菌保证水平 确认洁净区的操作人员的资质 确保工艺控制 对支持系统及工艺进行确认 对差的无菌操作技术或做法进行确认 培训人员 适应灌装操作的环境 无菌工艺模拟应考虑的关键 模拟不应提高或干扰生产工艺；不应人为提高或降低污 染的风险，除非设计中有此内容 不要用无菌工艺模拟来”验证“一个”不良“的工艺 无菌工艺必须正常运行后，才能对它验证 无菌工艺模拟不是一种培训方法…只有经培训的人员才 能参与此项活动 保护生产线需特别关注的问题 在灌装后，去除残留的培养基（需要验证） 培养基接触过的不易清洁的物品不建议再次使用（例： 料液软管、滤芯等） 模拟生产过程在QA监督下完成，并做好干扰等操作记录 （建议摄像保存） 明确无菌工艺模拟的目标… 符合法规的要求? 确立无菌工艺的信心? 鉴别出工艺的薄弱环节? 确认操作人员及培训? 适应灌装操作的环境? 确认无菌工艺? 无菌工艺模拟实施的先决条件 气流, HEPA 过滤器, 温湿度均有控制（厂房系统验证） 灌装及整个生产系统通过确认（设备验证） 消毒剂经过确认，厂房设施有清洁消毒计划（厂房熏蒸验证） 人员无菌培训及更衣通过资质审核（人员资质确认） 产品, 容器/密封件, 以及设备灭菌通过确认（密封性验证、灭菌 工艺验证） 有微粒及微生物的环境监控(包括对人员, 接触产品的气体, 表 面…)（压缩空气验证） 水系统验证 人、物流及设备流向 工艺设计 模拟验证中最差条件的考虑 环境变差（消毒周期末） 设备清洁周期末、滤芯使用最多次数 无菌分装生产的时间（大于正常生产时间，考虑员工疲劳，生产前、 中、末均涵盖） 模拟分装的数量（足以保证模拟验证评估的有效性，确保物料或培 养基能充分接触到容器内表面，并且留有一定的空间，以促进微生 物生长） 分装的速度（最小装量，最大速度，最大装量，最小速度） 分装瓶子或桶的尺寸（基于生产暴露时间和操作偏差考虑） 分装时生产用具的效期挑战（包材，生产工具近效期使用） 模拟验证的人数（无菌室内规定的最大人数，至少包括正常生产人 数+维修人员+QA检查人员） 过程中的干扰（人员维修，加塞，调试频率增多，要考虑换班、人 员变更等） 大清场周期末 干预 人员对无菌的风险最大难以预见，因此用干预来测试人员的行为。 干预– 在关键区发生的活动或操作工艺设计中，应使人员的干预最大在无菌工艺模拟中，应确定包括哪些干预？ 先清除容器再干预的操作步骤，应予考虑 人员的干预的频率，应与实际生产工艺相一致 可根据生产记录或生产日记来决定干预的频率 在无菌工艺模拟中包括的干预应与生产相似系在无菌灌装中发生 的活动，即设备调试、重量调节、容器及胶圈的供给、容器的补 充和环境取样等 干预的频率或位置应与灌装操作一致 在批记录中，可能不会将这类必不可少的活动作为干预来专门记录。 纠正性干预 干预是为了应对所发生的事件 纠正性干预应包括应对事件的各种措施 如容器破损、倒翻、堵塞；更换灌装针(或灌装枪）、调节装量/取样等。 但它不要用它去确认“不良”的操作 罕见或不常见的干预可能要以较高的频率列入方案加以模拟（例停风等） 设备的无菌组装（如：在开机、生产过程中） 使用培养基完全模拟冻干过程是有所限制的。 比如：许多冻干周期在真空状态下持续干燥数天的，将不利于繁殖态菌的繁殖（，不建议预冻，一般在冻干机中存放2-4小时），且温度在常温条件下放置。 在室温下一次或多次进行轻微的压力变化或部分抽真空以判定箱体内乱流的影 响。在部分抽真空条件下，简短的滞留时间（如：30分钟） 验证前的准备 分装物料的抑菌性试验 培养基灵敏度试验 物品、物料、培养基的灭菌 物料的无菌性检查 模拟分装物料的选择 生产所用物料的物料性质（粒度，流动性） 化学性质稳定 易溶解性 本身没有抑菌性 可选择物料：乳糖、甘露醇、PEG6000等 乳糖 流动性粉末，化学性质稳定，可以使用Co60照射灭菌 溶解性 易容于TSB培养基 抑菌性研究 一定浓度下不抑菌 * 2011.11.03 2010版药品GMP定义 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。 无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。 无菌药品特性 无菌 无热原或细菌内毒素 无不溶性微粒 高纯度 无菌药品：一般指没有活体微生物存在的药品 无菌药品生产管理原则 2