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c-met是一种由c-met原癌基因编码的蛋白产物，为肝细胞生长因子 受体，具有酪氨酸激酶活性，与多种癌基因产物和调节蛋白相关，参与细胞信息传 导、细胞骨架重排的调控，是细胞增殖、分化和运动的重要因素。目前认为，c-m et与多种癌的发生和转移密切相关，研究表明，许多肿瘤病人在其肿瘤的发生和转 移过程中均有c-met过度表达和基因扩增。本文就c-met在大肠肿瘤中的作用作一综 述。 1 c-met基因的结构和功能 1984年Cooper在研究人骨肉瘤Hos细胞系时，克隆出了一个具有转化活性的片 段，定名为c-met ［1］ 。c-met位于人类7号染色体长臂（7q31）。c-met基因大 小约110kb，包括21个外显子。启动子区域有许多调控序列，如IL-6和HGF等 ［2］ 。在不同组织和细胞系中c-met的转录产物有多种。如9.0、7.0、6.0、5和3.5的 mRNA，这可能是由于转录的启始位点及剪切的方式不同造成的。各种转录产物的功 能尚不清楚，但某些转录产物只在特定的癌组织中出现，因此，这些转录产物可能 与特定组织的癌变有关。9.0kb转录产物较普遍存在，是编码正常膜受体的转录产 物。其前体蛋白分子量为140KD，经糖基化作用产生170KD的糖蛋白。进而切割成5 0KD的α亚基和145kD的β亚基，两个亚基以二硫键相连形成190kD的成熟受体蛋白 。成熟的受体蛋白位于细胞膜上。β亚基有胞外区、跨膜区和胞内区。α亚基只有 胞外部分，借助于二硫键附于β亚基上。α亚基和β亚基的胞外区是配体识别部位 ，而胞内部分具有酪氨酸激酶活性。c-met受体的配体是肝细胞生长因子（hepato cyte growth factor，HGF），也称为离散因子（scatter facˉtor）。由于c-me t在不同细胞、不同分化阶段作用的底物不同，使其在特定的条件下表现出多种功 能:（1）促进肝细胞、内皮细胞和黑色素细胞的分裂;（2）引起上皮细胞的分散， 在胚胎发育过程中控制细胞的移动;（3）诱导细胞形态变化［3］ 。 2 c-met的激活及其与癌变的关系 2.1 依赖HGF的激活机制 在肿瘤细胞中有许多分子机制可以激活c-met，最常 见的方式是通过HGF和c-met结合发挥作用。HGF和c-met结合导致受体自身磷酸化， 增强了c-met酪氨酸激酶的活性，导致多种底物蛋白的酪氨酸磷酸化。如磷脂酸Cr 、P13-K、生长因子受体结合蛋白-1、生长因子受体结合蛋白-2和信号转导与转录 因子-3等 ［4］ 。在生理情况下，c-met受体和HGF短暂结合发挥生理效应。在肿 瘤组织同时高表达HGF和c-met，形成正反馈，导致肿瘤的无限生长和侵袭行为。这 种正反馈已经在神经胶质瘤、骨肉瘤、乳腺癌等恶性肿瘤中得到证实 ［5，6］ 。 HGF和c-met同时高表达的肿瘤恶性程度高，预后不良。在生理情况下HGF并非是自 分泌的，而是以旁分泌的方式发挥生理效应，间充质细胞产生HGF，HGF再结合于表 达c-met的上皮细胞或其他细胞，激活c-met发挥效应。同样的，表达c-met的肿瘤 细胞可以基质细胞分泌HGF发挥作用。然而，HGF是以单链的形式由细胞分泌的酶原 形式，它必须经过酶的作用成为活性的HGF，许多丝氨酸酶如尿激酶型纤溶酶原激 活物，凝血因子XII等都可活化HGF，在有些肿瘤中已经得到证实 ［6］。 2.2 不依赖HGF配体的机制 c-met可以不依赖HGF而被激活，特别是在met过度 表达的肿瘤。met蛋白的高表达可能是由于c-met基因的扩增、转录增强或转录后机 制。Cooper首次克隆出的met基因就是重排后的激活形式，它是1号染色体的启动子 和TPR基因序列的N末端与7号染色体met序列的C末端形成的嵌合基因tpr-met，这个 嵌合基因编码的细胞质蛋白包括tpr编码的亮氨酸拉链区和met编码的酪氨酸激酶区 ，由于亮氨酸拉链区的存在，导致met激酶持续激活，促使细胞向恶性转化 ［7］ 。在结肠癌LOVO细胞系，由于转录的不正常，met以单体的形式存在于细胞表面而 具有持续的酪氨酸激酶活性。在转移性黑色素瘤B16细胞系，由于细胞内磷酸化酶 的减少，met蛋白不能去磷酸化而有持续活性。met基因的点突变也可以导致met激 酶持续激活，目前，已经发现了21个点突变可以导致met激活 ［8］ 。 2.3 其他膜受体途径 最近的研究表明 ［9］ ，met激酶可以通过其它膜受体 如CD44、粘附素和RON信号传导途径等而被激活。CD44是透明质酸膜表面受体，调 节许多正常细胞活动，在肿瘤的浸润和转移中也起着重要作用。CD44