《信号传导和疾病.docVIP

胞信号转导异常与疾病 在多细胞生物中，细胞与细胞之间的相互沟通除直接接触外，更主要的是通过内分泌、旁分泌和自分泌一些信息分子来进行协调。细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能，这一过程称为细细胞信号转导(cellular signal transduction)，这是细胞对外界刺激做出应答反应的基本生物学方式。其中，水溶性信息分子如肽类激素、生长因子及某些脂溶性信息分子（如前列腺素）等，不能穿过细胞膜，需通过与膜表面的特殊受体相结合才能激活细胞内信息分子，经信号转导的级联反应将细胞外信息传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能，这一过程称为跨膜信号转导(transmembrane signal transduction)。脂溶性信息分子如类固醇激素和甲状腺素等能穿过细胞膜，与位于胞浆或核内的受体结合，激活的受体作为转录因子，改变靶基因的转录活性，从而诱发细胞特定的应答反应。在病理状况下，由于细胞信号转导途径的单一或多个环节异常，可以导致细胞代谢及功能紊乱或生长发育异常。 第一节 细胞信号转导的主要途径(The major pathways of cellular signal transduction ) 一、G蛋白介导的细胞信号转导途径（G pretein-mediated signal transduction) G蛋白是指可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合的蛋白质家族，分为两类：由α、β和γ亚单位组成的异三聚体，在膜受体与效应器之间的信号转导中起中介作用；小分子G蛋白，为分子量21～28kD的小肽，只具有G蛋白α亚基的功能，在细胞内进行信号转导。目前发现的G蛋白偶联受体(G protein coupling receptors, GPCRs)已达300种以上，它们在结构上的共同特征是单一肽链7次穿越膜，构成7次跨膜受体。当受体被配体激活后，Gα上的GDP 为GTP所取代，这是G蛋白激活的关键步骤。此时G蛋白解离成GTP-Gα和Gβγ两部分，它们可分别与效应器作用，直接改变其功能，如离子通道的开闭；或通过产生第二信使影响细胞的反应。Gα上的GTP酶水解GTP，终止G蛋白介导的信号转导。此时，Gα与Gβγ又结合成无活性的三聚体。 (一) 腺苷酸环化酶途径(Adenylyl Cyclase Signal Transduction Pathway) 腺苷酸环化酶信号转导通路 在腺苷酸环化酶(adenylyl cyclase,AC)信号转导途径中存在着两种作用相反的G蛋白，Gs与Gi。它们通过增加或抑制AC活性来调节细胞内cAMP浓度，进而影响细胞的功能。β肾上腺素受体、胰高血糖素受体等激活后经Gs增加AC活性，促进cAMP生成。而α2肾上腺素能受体、M2胆碱能受体及血管紧张素II受体等激活则与Gi偶联，经抑制AC活性减少cAMP的生成。cAMP可激活蛋白激酶A(protein kinase A,PKA),引起多种靶蛋白磷酸化，调节其功能。例如，肾上腺素引起肝细胞内cAMP增加，通过PKA促进磷酸化酶激酶活化，增加糖原分解。心肌β受体兴奋引起的cAMP增加经PKA促进心肌钙转运，提高心肌收缩力。进入核内的PKA可磷酸化转录因子CRE结合蛋白（cAMP response element binding protein, CREB)，使其与DNA调控区的cAMP反应元件(cAMP response element, CRE)相结合，激活靶基因转录(图)。 (二)IP3、Ca2+-钙调蛋白激酶途径 α1肾上腺素能受体、内皮素受体、血管紧张素II受体等激活可与Gqα结合，激活细胞膜上的磷脂酶C(phospholipase C, PLC)β亚型，催化质膜磷脂酰肌醇二磷酸（phosphatidylinositol 4,5-diphosphate,PIP2）水解，生成三磷酸肌醇(1,4,5-inositol triphosphate, IP3)和甘油二酯(1,2-diacylglycerol,DG)。IP3促进肌浆网或内质网储存的Ca2+释放，Ca2+亦可作为第二信使启动多种细胞反应。例如，促进胰岛β细胞释放胰岛素；与心肌和骨骼肌的肌钙蛋白结合，触发肌肉收缩。Ca2+与钙调蛋白结合,激活Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶活性，经磷酸化多种靶蛋白产生生物学作用。 (三)DG-蛋白激酶C途径 DG与Ca2+能协调促进蛋白激酶C（protein kinase C,PKC）活化。激活的PKC可促进细胞膜Na+/H+交换蛋白磷酸化，增加H+外流；PKC激活也可通过磷酸化转录因子AP-1、NF-KB 等，促进靶基因转录和细胞的增殖与肥大(图)。 G蛋白介导的细胞信号转导途径 二、酪氨酸蛋白激酶介导的信