⑥IRI进展.ppt

* 缺血预适应、缺血后适应和药物预适对缺血-再灌注损伤的心肌保护作用，首先通过激活G-蛋白，随后激活再灌注损伤补救通路（reperfusion injury salvage pathway，RISK), 后者牵扯到激活磷脂酰肌醇(-3)激酶（PI3K-Akt), MAPKs, PKC, P70S6, 内皮NO合酶和糖原合成酶激酶（GSK）β. RISK 通路的激活，可通过抑制下游线粒体通透性转换孔（MPT)的开放和促进线粒体KATP通道而启动保护效应。Bcl-2 家族成员，通过抑制Bax, 可直接或间接调节MPT。通过坏死和/或细胞凋亡，最终决定心肌缺血-再灌注期的细胞死亡。 * 作为一种内源性保护现象，预处理的研究对于临床上缺血性心脑血管病的防治及器官移植的开展具有重要的应用价值。 尽管动物实验结果表明: 预处理具有上述动物种属, 组织器官、保护时间及方法学上的诸多普遍性，但其临床应用性研究的资料尚不多。 【意义】随着人类对预适应的本质、特点和发生机制的深入理解，人们期待将预适应和后适应的概念用于药理学开发。 人们曾设想研制和使用选择性和稳定性更强、作用时间更长的药物，取代或增强内源性心肌保护性介质，例如，腺苷A1激动剂、NO的供者、前列环素降解抑制剂、腺苷转运抑制剂、cGMP依赖性cAMP磷酸二脂酶选择性激动剂、腺苷酸环化酶选择性抑制剂、选择性激活心肌KATP通道及PKC 的药物等。 药物预适应具有潜在的临床应用价值。在心肺分流术和移植前，或者在溶栓和扩冠疗法前采用药理学手段，通过对缺血-再灌注损伤的内源性耐受的诱导，达到保护的目的。例如，研究证实，采用某些挥发性麻醉药进行药物预适应和后适应均取得较好的治疗效果。 * 临床上，经常心绞痛发作的病人与无心绞痛的病人相比，心源性休克和充血性心力衰竭的发生率降低，心肌梗死面积明显减小。这些事实充分说明，预适应保护作用具有明显非特异性的特点 。 * 药物预处理(PPC)：预先用亚致死量对心肌有损伤或刺激作用的药物处理。优点是易行有效且便于控制剂量，低剂量具有预处理保护的药物有内毒素及其衍生物单磷酰酯Ａ(MLA) 、IL-１、TNF、CA、ET、A2、氧自由基和某些吸入麻醉药等。药物预适应具有潜在的临床应用价值。如在心肺分流术和移植前，或者在溶栓和扩冠疗法前。 为获得预处理保护所需要的预处理，往往具有一定的致损性，因此临床应用大受限制。缺血预处理的被动应用，主要见于梗塞前心绞痛，主动应用则主要见于PTCA和心外科手术，其它预处理目前主要用于实验室动物研究。研究缺血缺氧、温度、药物预处理，主要目的是，了解这种被启动的强大的内源性保护机制，以期望为临床提供同种药物，维持高危病人长期处于一种预处理的保护状态。因此，药物预处理逐渐成为了预处理研究的一个重点方向，加之效果确切，可控性强而被受青睐，具有良好的临床应用前景。 * * 缺血使细胞内ATP减少，钠泵活性?，造成细胞内Na+ 含量?。缺血-再灌注时缺血细胞重新获得氧及营养物质供应，细胞内高Na+ 除激活钠泵外，还迅速激活Na+- Ca2+交换蛋白，以加速Na+ 向细胞外转运，同时将大量 Ca2+运入胞浆。 * (1) 细胞膜损伤： 钙反常时可有明显的细胞膜结构损伤。 Ca2+ 增加可激活磷脂酶，促进膜磷脂降解，进一步增加膜通透性；更重要是自由基使细胞膜脂质过氧化，加重膜结构的破坏。 (2) 线粒体及肌浆网膜损伤： 自由基损伤和膜磷脂分解可造成肌浆网膜损伤，钙泵功能抑制使肌浆网摄Ca2+ 减少，胞浆钙浓度升高。线粒体膜损伤抑制氧化磷酸化，使ATP生成减少，细胞膜和肌浆网钙泵能量供应不足，促进钙超载的发生。 细胞膜和细胞内膜性结构是维持细胞内、外以及细胞内各区间离子平衡的重要结构。生物膜损伤可使其通透性增加，细胞外Ca2+ 顺浓度差进入细胞，或使细胞内Ca2+分布异常，加重细胞功能紊乱与结构破坏。 * 炎症介质能激活炎症细胞，使之合成和释放多种炎症因子；促使血管内皮细胞收缩，导致血管壁通透性增加；诱导细胞粘附因子的表达；使血管和支气管及子宫等部位平滑肌收缩。因此，可促使白细胞与内皮细胞粘附、滚动、激活和穿过血管壁趋化游走。 * degranulation：脱颗粒。 chemotaxis：[?ki?mEut?ksis] * 人们很早就在实验中发现，结扎狗冠状动脉造成心肌局部缺血后，再开放结扎动脉，重新恢复血流，部分缺血区并不能得到充分的血液灌流，这种现象称为无复流现象。 激活的血管内皮细胞和白细胞对血液流变学、微血管口径及血管通透性的影响是产生无复流现象的病理生理基础。 * 例如，阻断大鼠左冠状动脉5—10min，恢复血流后心律失常的发生率很高，但短于2min或