《无菌工艺AsepticProcessing制剂生产过程特别关注事项.docVIP

无菌工艺（Aseptic Processing）制剂生产过程特别关注事项 ? 工艺（Aseptic Processing）制剂生产过程特别关注事项应包括： 1.生产环境（洁净区和人员） 2.药液制备和过滤 3.药液除菌过滤前的微生物负荷 4.过滤器完整性测试和验证 5.生产设备和内包装材料的准备和灭菌 6.?无菌工艺验证 7.?隔离器，吹灌封技术 8.?大批量无菌散装工艺特别注意事项 ? 1.生产环境 1.1洁净区控制 ??粒子 –对于粒子的监控主要是因为它们能造成污染和携带微生物 –对于灌装和加塞等关键生产过程，应在同一层流下里离工作位置不超过30厘米的范围内对这些关键环境进行监测。 –推荐使用远程控制探头进行的连续监测 –有些工艺过程会产生粒子，如粉末分装，粒子监测就比较困难，应通过验证来获得。 –需要设定恰当的警戒和纠偏限度，监测结果超标后应明确纠偏措施。 ?压差 – 不同级区相邻房间的压差应为10-15帕（门关闭情况下） – 最关键的区域应设定最高压差值。 – 压差应该被连续监测并频繁记录。 – 压差异常时应该有声音报警。 – 任何偏差都应该进行调查，并评估对空气质量的影响。 ?换气/气流模式 –关键区域的气流应为单向流（层流），并有足够的风速以保证能及时吹走灌装/加塞过程中产生的粒子。 –B/C/D区域的房间通常要求每小时至少换气20次。 ?自净/恢复时间 –在操作完成后，A级区需要在20分钟“自净”后能够达到静态粒子水平（指导值） –当A级区有产品或敞口容器暴露是，空气悬浮粒子计数必须符合“动态”要求。 ?温度和相对湿度 –环境温湿度不应很高，以免引起操作人员的不舒适（容易产生粒子，如18°C） ?气流速度 –层流台在操作位置的风速应在约0.45m/s±20%范围内 ? 1.2人员控制 ?确保洁区内人数最少 –特别在无菌工艺生产过程 ?检查和管理活动在级区外完成。 ?培训包括清洁和维修人员在内的所有人员 –初始培训和定期培训 –生产知识，个人卫生，微生物学 –进入洁区的工作人员需经过正式的验证和授权。 ?特殊事项 –外来人员的监管 –去污染的规程（如处理动物组织材料的工作人员） ?高标准的个人卫生和清洁 –有疾病和开放性伤口时不得进入洁区 ?定期进行健康检查 ?不得有粒子脱落，人员移动应该缓慢和受控 ?不得带入微生物风险 ?不得将非洁区服装带入洁净区域，进入洁区前应该进行更衣 ?更衣和洗衣规程 ?不得佩戴手表，首饰和使用化妆品 ?灯检人员需要定期进行视力检查 ?适当的着装 –D级区 ?头发，胡须需要被遮盖 ?防护工作服和鞋子 –C级区 ?头发，胡须需要被遮盖 ?连体或者分体式衣服（覆盖手腕，高领），鞋子或鞋套 ?不得有纤维或粒子脱落 –A/B级区 ?头套，头发胡须需要被遮盖，口罩，手套 ?不得脱落纤维，不易藏纳粒子（避免在操作时有颗粒脱落） ?非B/C级区的衣物不得存放在通向上述区域的更衣间内 ?每次进入洁区进行更衣，或至少每天更换一次服装（需有数据支持）。 ?每次进入需要更换手套和口罩 ?操作时频繁对手套进行消毒 ? 衣物清洗- 洗衣设施需要分开 ?没有破损，根据验证的程序进行清洗和灭菌 ?进行操作人员的日常微生物监测 ? 2.?溶液配制和过滤 ?溶液除菌过滤需要在C级区环境进行 ?如不进行过滤处理，溶液配制需要在B级区背景下的A级区中进行（如油膏剂，面霜，混悬剂和乳膏剂） ?药液需要使用0.22μm孔径以下薄膜过滤器过滤到预先灭菌过的容器内。 –过滤器去除细菌和霉菌 –无法去除所有的病毒和支原体 ?过滤需在正压条件下完成 ?应考虑采用热力学处理以作为无菌过滤工艺的补充 ?推荐使用双重过滤或在灌装之前设置第二个过滤器 ?过滤器不得脱落粒子，石棉材质的过滤器不应该被使用 ?除非通过验证，否则同一过滤器不该使用超过一天 ?如果大批量产品药液储存在密封容器里，呼吸口应该用疏水材质的除菌气体过滤器 ?每个工艺过程应该设定时间限度，如： – 药液开始混合和灭菌（过滤）之间的最长时间 – 过滤后药液在灌装开始前的最大储存时间 – 产品在生产线的暴露时间 – 灭菌后容器和部件的存放时间 – 避免微生物渗透过滤器而设定的产品过滤时间 – 对于澄清药液和去除粒子的上游过滤器需要设定最长使用时间（否则会导致微生物附着滋生） ?药液过滤后可以进行冻干。 – 半压塞产品的转移(B级区背景的A级区条件) – 通入冻干机的空气/ 氮气需经除菌过滤 ? 3.药液除菌过滤前的微生物负荷 ?需制定限度，并每批进行检测 ?根据可控的历史数据，检测频率可以考虑适当减少 – 需要的部件进行微生物负荷检测 ?应该建立警戒和纠偏限度（通常以10为单位表示，例如10CFU/100ml），如果超过限度应该采取纠偏措施 ?限度水平应该能体现日常监测的微生物负荷水