《设备清洁验证标准操作规程.docVIP

标 题 设备清洁方法验证标准操作规程 共5页 第1页 制定人 颁发部门 GMP办公室 编 号： SOP--F—006 分发部门 设备验证小组、质量保证部 新订 √ 替代 审核人 批准人 生效日期 年 月 日 标准操作规程 STANDARD OPERATING PROCEDURE 目 的：通过科学的方法采集足够的数据，以证明按规定方法(清洁规程)清洁后的设备，能始终如一地达到预定的清洁标准。 适用范围：所有工艺设备清洁方法的验证。 贵 任 者：生产车间、质量保证部 程 序： 清洁验证实际就是对清洗标准操作规程的验证，通过验证建立合适的设备清洁标准操作规程。清洁验证的目的足证明所采用的清洁方法确能避免产品的交又污染，微生物污染以及清洁后残留的污染，使之达到可接受限度标准。 1、清洁验证的步骤 1．1列出待进行清洁验证的设备所生产的一组产品。 1．2选择参照产品。在所生产的一组产品中，选择最难清洁(即溶解度最小)的产品作参照产品。相对于辅料而言，活性成分的残留物对下批产品的质量，疗效和安全性有更大的威胁，通常将残留物中的活性成分确定为最难清洁物质。 1．3选择设备最难清洗部位和取样点。凡是死角、清洁剂不易接触的部位——如带密封垫圈的管道连接处，压力、流速迅速变化的部位如有歧管或岔管处，管径由小变大处，容易吸附残留物的部位如内表面不光滑处等，均应视为最难清洗部位。取样点应包括各类最难清洗部位。 1．4选择最不利清洗条件的参数 A=一组产品中最小NOEL=活性成分最小LAD／40（μｇ/60kg体重） 其中：NOEL—活性成分的无显著影响值； LAD—每60kg体重最小有效剂量； 40(即4×10)—总体安全系数； B—一组产品中最大口服日剂量(m1／g或mｇ/日) C—一组产品中最小批量(mg或m1) D—棉签取样面积(25cm2／每个棉签)； E—设备内表面积(或与物料直接接触的总面积) (cm2) F—取样有效性(一般取50％，即假定棉签所取样品有50％的量被洗脱出来)； 共5页 第2页 G—冲洗溶剂的体积(m1)。 1．5化学验证及可接受标准限度。清洗效果的最终评价根据是产品活性成分即主药及洗涤剂的残留量、微生物限度。目前，企业界普遍接受的限度标准基于以下原则： (1)生物活性限度：任何产品不能受到前一品种带来的超过其0．001的日剂量的污染； (2)分析方法客观能达到的能力：污染不能超过10PPm。 (3)微生物限度：视取样方法不同而异。棉签法取样可接受标准≤50CFU/棉签，最终冲洗水取样可接受标准≤25CFU／ml。 (4)以目检为依据的限度：不得有可见的残留物，假定为4μg/cm2(100μg/4in2)，且不得有残留气味。 1．5．1 所选择的参照产品生产结束后，按规定的清洁程序清洗设备，目检无可见残留物或残留气味． I．5．2 最难清洗部位棉签法取样。 目的：评价活性成分可能的残留物浓度，取样前棉签要在最合适的溶剂中润湿。 检验方法：HPLC或效果类似的方法。 可接受标准：每一棉签最大允许残留量为 BA×EC×D ×F(ug/棉签) 注意：A值选择有两种情况 第一：当活性物质效力较低,A=最小活性物质浓度×0.001; 第二：当活性物质效力较强,A=最小NOEL值。 1．5．3 冲洗溶剂取样。 目的：评价活性成分在整个设备内表面(或与物料 所接触部位)的潜在残留量，应采用对活性成分溶解效果好且对设备及人员较 为安全的溶剂(溶剂的选择参见1．7．2．1(2)) 检验方法：HPLC或效果类似的方法。 可接受标准：每ml冲洗溶剂中最大允许残留量为： A B×CG×F=(μｇ/ml) 其中：G为冲洗溶剂用量，可根据活性物质在所选定的溶剂中的溶解度末确定，原则是确保将可能的残留物冲洗完全。 1．5．4最终淋洗水取样。目的：评价水溶性成分(包括清洁剂)的潜在残留量，同时以淋洗用水为空白作对照。 检验方法：紫外分析≤0．03abs，波长范围210～360nm。 1．6微生物验证及可接受标准限度 微生物取样应在化学取样之前进行，而且在另外一处类似难清洗部位取样，避免造成取样过程的污染。 1．6．1最难清洗部位棉签法取样。目的：评价最难清洗部位微生物污染情况。取样前，无菌棉签须预先在无菌生理盐水中润湿。 检验方法：菌落计数法(CFU)或其它方法 共5页 第3页 可接受标准： ≤50CFU／棉签 1．6．2最终淋洗水取样。目的：评价整个设备表面微生物污染情况淋洗用水为空白作对照，排除生产用水中的微生物污染。 检验方