第八章染色體病和遗传性代谢病.ppt

苯丙酮尿症的历史(1) 1934年挪威医师Folling用FeCl3检查智力障碍小儿,发现尿液呈绿色反应，并分离出苯丙酮酸。 1938年Folling发现这类病人血苯丙氨酸浓度升高。 1947年Jervis发现正常人肝脏组织的上清液能将苯丙氨酸转变为酪氨酸， PKU病人肝组织不能。 苯丙酮尿症的历史(2) 1953年德国医师Bickel首先报道用低Phe奶方治疗PKU获得成功 1963年美国Guthrie医师首创细菌抑制法进行新生儿筛查 1976年Leeming发现第一例生物蝶呤合成酶PTPS缺乏 1983年美国Woo克隆了PKU的致病基因苯丙氨酸羟化酶，为基因诊断和产前诊断开辟了道路。 苯丙氨酸代谢途径 苯丙氨酸 苯丙氨酸羟化酶 酪氨酸 BH4 甲状腺素 苯丙酮酸 苯乙酸 多巴 DHPR PTPS GTP-CH 遗传方式 常染色体隐性遗传病 苯丙氨酸羟化酶基因位于第12 号染色体长臂2区2-4 带 患儿的父母是疾病的携带者 子代发病的概率25％ 典型的PKU的临床特点 毛发、皮肤颜色浅淡 尿、汗等分泌物有鼠臭味 智能发育落后、行为异常（兴奋、忧郁、多动、孤僻） 伴有点头样或婴儿痉挛样抽痉 临床类型 经典型PKU 苯丙氨酸羟化酶活性为正常人活 性的0～4% 具有经典型PKU的临床表现 尿FeCl3、DNPH试验强阳性 血Phe浓度1200umol/l(20mg/dl) 暂时型PKU 由于苯丙氨酸羟化酶成熟延迟 生后3个月后可出现轻度PKU的症状 血Phe浓度在2岁后下降至正常 生长及智能发育可正常。 四氢生物蝶呤(BH4)缺乏 四氢生物蝶呤（BH4）是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸羟化酶的辅基 BH4缺乏症是一种特殊类型的PKU 常染色体隐性遗传 BH4缺乏症临床类似PKU，易误诊 预后比PKU差，需特殊治疗 PKU的实验室检查 尿三氯化铁（FeCl3）试验 2,4-二硝基苯肼(DNPH)试验 血苯丙氨酸测定 尿蝶呤谱分析：主要用于BH4缺乏症的鉴别诊断 DHPR活性测定 DNA分析 头颅影像学 PKU患儿头颅CT或MRI可无异常发现。 MRI对脑白质各种病变显示明显优于CT MRI的T1加权图像上可显示脑室三角区 周围脑组织条形或斑片状高信号区 常见脑白质的病变部位在顶枕叶、颞叶后部 脑电图 约80％病儿有脑电图异常，表现为高峰节律紊乱、灶性棘波等。 智力测定 评估智能发育程度。 PKU诊断 临床表现 血苯丙氨酸升高 排除BH4缺乏症 治疗 治疗原则 低苯丙氨酸饮食 开始治疗的年龄越小，预后越好， 发病后治疗者可能减轻癜痫和行为异常 对已存在的脑组织损害无明显改善 Phe是一种必需氨基酸，应保持血Phe浓度在120至360μmol/L 治疗方法 一经诊断，停止哺乳 给予低苯丙氨酸奶方治疗,控制血苯丙氨酸浓度 待血浓度降至理想浓度时，逐渐少量添加天然饮食，首选母乳 进食后2小时采血 每次添加天然饮食或更换食谱后3天,复查血苯丙氨酸 BH4缺乏症治疗方案 降低血Phe浓度 BH4片1～5mg/(kg·d) 改善神经系统症状 L-DOPA 5～15mg/(kg·d) 5-HTP 5～10mg/(kg·d) 监测血Phe浓度、体格、智能发育及症状 苯丙酮尿症的产前诊断步骤 智能落后 ↓ 诊断、鉴别诊断 ↓ 其它病因 经典型PKU BH4缺乏 ↓ 遗传咨询 ↓ 家系DNA分析, 寻找基因突变, 联锁分析（微卫星） ↓ 怀孕, 绒毛膜或羊水细胞DNA分析 ↓ 结果分析与咨询 防病于未然 古人云：圣人不治已病治未病 西方谚语：在悬崖边设一道珊栏胜过在悬崖