第四章不對称合成.ppt

4.5 试剂及催化剂诱导的不对称合成 非手性反应物 不对称产物 4.5.1 引入手性助剂进行不对称合成 在对称的反应物分子中通过化学反应，引入一个不对称的辅助因素，就可以导致不对称合成。 丙酮酸 丙酮酸(-)- 薄荷醇酯 (-)-(-) (+)-(-) (-)- 乳酸 （主产物） (+)- 乳酸 （次要产物） (-)- 乳酸 50% (+)- 乳酸 50% 1904年，Mckenzie (-) 非对映择向 例1： 醇醛缩和反应的高选择性手性助剂： 1 2 例2： 噁唑酮衍生物 3 4 二正丁基硼三氟甲磺酸盐 3 4 5 6 主要得到顺式缩合产物，5、6为对映体 非对映选择性＞99% 4.5.2 利用手性试剂诱导的不对称合成 1. 试剂控制的不对称硼氢化反应 (-)-(IPC)2BH (+)-(IPC)2BH (-)-(IPC)2BH (+)-(IPC)2BH (-)-(IPC)2BH R – 2 - 丁醇 与顺式二取代烯烃的硼氢化速度快，而且得到的产物光学纯度高。与反式烯烃及其他位阻较大的烯烃进行硼氢化反应时，不仅速度慢，而且产物光学纯度低。 87 (98.4) %e.e. (+)-(IPC)2BH S – 2 - 丁醇 86 %e.e. 烯烃 醇 [α]D20 %e.e. 构型 - 11.8(-13.3) - 8.6 - 6.5(- 6.7) 87(98.4) 82 91(95) R R R (-)-(IPC)2BOTf 1 (+)-(IPC)2BOTf 2 2. 诱导醇醛缩合反应的手性试剂 Bn=PhCH2 4.5.3 手性催化剂诱导的不对称合成 催化不对称合成是最理想的不对称合成方法。它仅使用少量的手性催化剂便可获得大量的手性产物。同时，通过改变配体或配位金属可以改良催化剂，提高其催化活性和立体选择性。因此，它是不对称合成的方向，也是目前最活跃的研究领域。但是，昂贵的过渡金属及有时比过渡金属还要贵的手性配体却限制了这一方法的应用。 手性催化 + 手性放大 手 性 配 体 不对称催化反应的关键是设计和合成具有高催化活性和高选择性的催化剂，而其中与金属配位的手性配体是手性催化剂产生不对称诱导和控制立体化学的根源。手性配体可以是手性膦、手性胺、手性硫化物等，但其中研究最多、应用最广泛的是手性膦配体。 1. 不 对 称 氢 化 反 应 基础：Wilkinson均相加氢催化剂（铑膦络合物）。 （1965年发现，1973年Nobel奖） 发展：美国孟山都公司的Knowles将手性膦配体引入加氢催化剂。 工业化：美国孟山都公司用铑(I)与手性膦配体(R,R)-DIPAMP形成的络合物作为催化剂，催化不对称加氢合成L-多巴，反应的对映选择性达到95%e.e.。 广谱加氢催化剂：日本Noyori等人合成并应用于不对称氢化反应中的BINAP-Ru(II)催化剂。它对C=C,C=O,C=N的不对称加氢反应都有催化活性，而且具有极好的对映选择性。 具有代表性的用于不对称氢化反应的手性膦配体： Me(n-Pr)PhP 1 PAMP 2 CAMP 3 第一代手性膦配体： 手性中心在磷原子上；催化剂的对映选择性依赖于磷原子上取代基的大小；这类配体合成较困难，因所得外消旋体需拆分。 Knowles e.e.% 28 50~60 88 第二代手性膦配体： 主要以天然产物（如酒石酸、樟脑、薄荷醇、乳酸、糖类等）为原料合成；手性中心在碳原子上；引入其他杂原子。 NMDPP 4 1971, Morrison MDPP 5 VOLPHOS 6 t-LEUPHOS 7 (R,R)-DIOP 8 1971, Kagan (R,R)-DIPAMP 9 1983 ,Knowles L-DOPA 95% e.e. (S,S)-CHIRAPHOS 10 (S,S)-NORPHOS 11 第三代手性膦配体：双膦配体 * * 第四章 不 对 称 合 成 吕志凤 有机合成方法学 中国石油大学（华东）理学院 第四章 不 对 称 合 成 手性是自然界的特征之一，也是一切生命的基础，生命现象依赖于手性的存在和手性的识别（例如 DNA 和 RNA 的核糖和脱氧核糖是 D 型结构，而构成蛋白质的20种天然氨基酸中除无手性的甘氨酸外都是 L 型的）。因此，一切动植物以及人体对药物等都有精确的手性识别能力。手性药物的构型不同，它们的生理活性和毒性也不同。 L – 多巴 L – 多巴： 治疗帕金森症