南醫大药物分析第10章-巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析.ppt

巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析 主要内容： 药物结构、理化性质 鉴别试验 杂质检查 含量测定 体内药物分析 一、巴比妥类药物的结构分析 二、理化性质 （一）弱酸性 （五）紫外吸收光谱 三、鉴别试验 四、特殊杂质检查 （一）苯巴比妥的特殊杂质检查 1.酸度－－－副产物苯基丙二酰脲 2.溶液澄清度－－－乙醇不溶性杂质 3.中性或碱性物质－－－副产物、分解产物 4.有关物质---HPLC 主成分自身对照 （二）司可巴比妥钠的特殊杂质检查 1.溶液澄清度－－－水不溶性杂质 2.中性或碱性物质－－－副产物、分解产物 五、含量测定 六、体内药物分析 RP-HPLC同时测定血清中巴比妥类的浓度 GC-MS同时测定人体液中巴比妥药物 HPCE法测定体内尿液中巴比妥和苯巴比妥两种药物 LC-MS联用技术监测巴比妥类药物 第二节 苯并二氮卓类药物的分析 一、基本结构与主要化学性质 1.结构与典型药物： 苯并二氮杂卓类药物为含氮杂原子、六元和七元环双并合而成的有机化合物。 其中1,4-苯并二氮杂卓类药物是目前临床应用最广泛的镇静剂。 2.主要化学性质 （1）二氮杂卓环为七元环，环上氮原子具有碱性，苯基的取代使碱性降低，可进行非水滴定法测定； （2）环一般比较稳定，可在强酸性下水解，形成相应的二苯甲酮衍生物，可用于鉴别和比色测定。（地西泮水解生成芳仲胺基和甘氨酸） （3）UV吸收，用于含量测定； （4）本品多为游离碱，不溶于水，而溶于甲醇、乙醇和氯仿中。 二、鉴别试验 （一）化学鉴别 1.沉淀反应－生物碱性质 a.氯氮卓和阿普唑仑的盐酸液 (9→1000)，遇碘化铋钾试液，生成橙红色沉淀。 b.盐酸氟西泮的水溶液和氯硝西泮的稀盐酸溶液遇碘化铋钾试液，也生成橙红色沉淀。 c.阿普唑仑的盐酸溶液(9→1000)，遇硅钨酸试液，生成白色沉淀。 2.硫酸－荧光反应 苯并二氯杂卓类药物溶于硫酸后，在紫外光(365nm)下，呈现不同颜色的荧光。 3.水解后呈芳伯胺反应 氯氮卓、艾司唑仑和奥沙西泮的盐酸溶液(1→2)，缓缓加热煮沸，放冷，加亚硝酸钠和碱性β-萘酚试液，生成橙红色沉淀，而后者放置色渐变暗。 （二）紫外特征吸收和红外吸收光谱 （三）色谱法 TLC HPLC 三、特殊杂质的检查 （一）有关物质检查 1.氯氮卓中有关物质的检查 USP(24):薄层色谱法（杂质对照品法） BP（2003）:薄层色谱法（高低浓度对比法、杂质对照品法） ChP：HPLC法（杂质对照品法、主成分自身对照法） 　溶液的澄清度控制中间体等水不溶性杂质 2.三唑仑中有关物质的GC法（USP） （一）非水溶液滴定法 是国内外药典采用较多的含量测定方法。 对于： a.在水溶液中不能滴定的化合物，一些很弱的酸、碱以及某些盐类，在水溶液中进行滴定时，没有明显的滴定突跃，终点难于掌握； b.在水溶液中不溶的化合物，有些有机化合物在水中溶解度很小，以水作为滴定介质受到一定的限制。 1.定义 非水滴定：在水以外的溶剂中进行的酸碱滴 定分析方法。 2.应用讨论 （1）适用范围 pKb为8～13的弱碱性药物可用本法滴定。 一般来说， 当Kb为10－8～10－10时，宜选冰醋酸作溶剂； Kb为10－10～10－12时，宜选用冰醋酸与醋酐的混合溶剂作溶剂； Kb＜10－12时，应用醋酐作溶剂。 另外，在冰醋酸中加入不同量的甲酸，也能使滴定突跃显著增大，使一些碱性极弱的杂环类药物获得满意测定结果。 （2）终点指示方法 常用电位法和指示剂法。 指示剂：橙黄Ⅳ、萘酚苯甲醇、喹哪啶红、孔雀绿 电位法：玻璃电极-饱和甘汞电极 常用指示剂为结晶紫 结晶紫酸式色为黄色，碱式色为紫色。 由碱区到酸区的颜色变化为： 紫、蓝、蓝绿、绿、黄绿、黄。 指示剂的终点颜色变化，需要电位法来确定。 （二）紫外分光光度法 对照品法 吸收系数法 五、体内苯并二氮杂卓类药物的分析 HPLC LC-MS/MS P289 学习要求： 1. 掌握巴比妥类及苯并二氮杂卓类药物的主要结构和理化性质。 2. 掌握巴比妥类及苯并二氮杂卓类药物的鉴别试验原理。 3.掌握本类药物含量测定的银量法、溴量法、非水溶液滴定法、紫外分光光度法，熟悉本类药物的其他含量测定方法。 4.熟悉本类药物的鉴别试验和特殊杂质检查方法