人衛版药理学第8版03药效学.ppt

五、受体的类型(Receptor classes) G-蛋白偶联受体 （G-protein-coupled receptors） 配体门控离子通道受体 （ligand gated ion channels） 酪氨酸激酶受体 （receptors with tyrosine kinase activity） 细胞内受体（intracellular receptors） 其他酶类受体（other enzyme receptors） 六、细胞内信号转导 受体+ 配体(第一信使）→细胞内第二信使（cAMP、cGMP、 肌醇磷脂、 钙离子等)↑→信息增强、分化、整合，并传递给效应器 →特定生理功能或药理效应。 第三信使是负责细胞核内外信息传递的物质，包括生长因子、转化因子等，可传导蛋白和某些癌基因产物，参与基因调控、细胞增殖分化及肿瘤形成等过程。 受体与配体的作用与效应 信息放大系统 特定生理功能、药理效应 Receptor 内源性配体 药物 信息放大系统 特定生理功能、药理效应 Receptor 七、受体调节(receptor regulation） 受体是遗传获得的固有蛋白，并不固定，经常代谢转换处于动态平衡，其数量、亲和力及效应力受各种生理及药理因素影响。 受体脱敏(receptor desensitization)： 机制 久用激动药后R敏感性↓→ 耐受。 受体增敏(receptor hypersensitization)： 久用拮抗药后R敏感性↑→ 反跳。 向上调节(up-regulation) 、 向下调节(down-regulation) ：受体密度变化。 受体脱敏类型与机制: 特异性脱敏：仅对某类激动药脱敏。 ?机制：受体磷酸化；受体内移 非特异性脱敏：对某类激动药脱敏后，对其它受体激动药的反应性也下降。 ?机制： 1）受体有共同反馈调节机制； 2）信号转导通路某共同环节被调节。 End 构效关系 构效关系指的是药物或其他生理活性物质的化学结构与其生理活性之间的关系（药物化学）。 狭义的构效关系研究的对象是药物，广义包括药物、农药、化学毒剂。 构效关系研究以直观的方式定性推测生理活性物质结构与活性的关系，推测靶酶活性位点的结构和设计新的活性物质结构。 目前以计算机为辅助工具的定量构效关系成为构效关系研究的主要方向（合理药物设计）。 构效关系-成药性 药动相的构效关系：溶解度、脂水分配系数、电离度、氧化还原电位、立体化学、分子间作用力、血浆蛋白结合率等。 药效相的构效关系：药效团理论（SNRI） 定量构效关系(QSAR)：借助分子的理化性质参数或结构参数，以数学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用的方法。 要点回顾 药理效应的基本类型、作用的选择性；治疗作用与不良反应及其类型。 剂量、极量、常用量、安全范围、量反应、质反应、效能、效价、LD50、ED50 、TI、pA2及其意义。 受体的特性，作用于受体的药物分类及特点，竞争性拮抗药 与 非竞争性拮抗药的特点，受体的调节。 效应强度 药物浓度 100% 50% 0 最小有效浓度（阈浓度） 半数有效量 (EC50或ED50) 引起50%阳性反应 50%最大效应的量 效能(maximum efficacy) 药物浓度 效应强度 效价强度（potency） 产生最大效应的能力 反映药物的内在活性 引起等效反应的相对浓度或剂量 药物产生同一效应剂量比较 各种利尿药的作用强度及最大效应比较 各种利尿药的作用强度及最大效应比较 （二）质反应(quantal response, all-or-none response): 1.概念：药理效应不随着剂量/浓度的增减呈连续性量变，而表现为反应性质的变化，只能用全或无,阳性或阴性表示，如存活或死亡、清醒或睡眠，研究对象必需是一个群体。 2.质反应量效曲线： 图 以阳性率为纵坐标作图→曲线与量反应相似 按剂量区段出现阳性频率作图→常态分布曲线 按剂量增加的累计阳性率作图→典型S形曲线 质反应的频数分布曲线和累加量效曲线 S型曲线 100名受试者产生同一效应所需药物浓度频数图 100名受试者产生同一效应所需药物浓度频数图 3、质反应量效曲线的意义： (1)半数有效量(median effective dose, ED50) 能引起50%的动物出现阳性反应的药物剂量。 (2)半数致死量(median lethal dose, LD50) 如果效应为死亡，能引起50%的动物死亡的剂量 (3)治疗指数(therapeutic index, TI) = LD50/ED50。 表示药物的安全性，TI愈大愈安全，但不绝对 (4)LD1/ED99 的比值或