2第二章毒理学的基本概念.ppt

任何物质达到一定剂量都可能对机体产生有害作用。毒效应与剂量有关。 LD50半致死剂量：引起一组实验动物半数死亡的化学物剂量。 影响毒效应的因素： 剂量：指动物机体每公斤体重接触毒物的量(mg/kg)。 接触途径：经注射、口服、体表皮肤粘膜、呼吸道吸入等。 接触期限：接触时间的长短。 接触速率：单位时间内接触的量，高者毒性大。 接触频率：单位时间内接触的次数，高者毒性大。 个体的易感性 代谢物的理化性质 非损害作用的特点： 不引起机体机能形态、生长发育和寿命的改变； 不引起机体功能容量的降低； 不引起机体对额外应激状态代偿能力的损伤。 机体发生的一切生物学变化应在机体代偿能力范围之内，当机体停止接触该种外源化学物后，机体维持体内稳态的能力不应有所降低，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。 毒效应谱-容易混淆几个的概念 适应(adaptation)：生物体对环境条件改变的反应，此反应无不可逆的紊乱和不超过正常稳态。(机体对能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低) 耐受(tolerance)：早先的暴露导致对该化学物毒作用反应性降低的状态。(适应是导致耐受的过程) 抗性(resistance)：指一个群体对应激原化学物反应的遗传学改变，与未暴露的群体相比，有更多的个体对该化学物不易感。 化学物的毒性作用是否可逆，在很大程度上还取决于所受损伤组织的修复和再生能力。 例如： 肝脏具有较高的再生能力，因此大多数肝损伤是可逆的； 反之，中枢神经系统的损伤，多数情况下是不可逆的。 常见的过敏原 呼吸道 --- 花粉、尘螨、霉菌等； 消化道 --- 鱼、虾、肉、蛋、牛奶等； 皮肤 --- 昆虫的毒素、化学物质香精酒精等； 肌肉、静脉 --- 化学药物(青霉素)及异种动物血清等 特异质反应 例如：苯丙酮酸尿症 ：临床上常简称为 PKU ，可怕的智力障碍遗传病 。是因苯丙氨酸羟化酶基因缺陷引起的氨基酸代谢障碍性疾病。由于缺乏苯丙氨酸羟化酶不能生成酪氨酸，大量苯丙氨酸脱氨后生成苯丙酮酸，随尿排出。患病儿童患者因苯丙酮酸中毒造成大脑损伤，可出现先天性痴呆。 本病属常染色体隐性遗传。其发病率随种族而异，美国约为1/14000，日本1/60000，我国1/16500。 特异质反应 暴露期限 暴露时间 毒物→机体→蓄积(物质、功能) →中毒 重复暴露的作用时间包括暴露频率和暴露期限两要素 (一)在游离器官/组织或细胞的量反应 (二)在整体动物的量反应 (一)在游离器官/组织或细胞的量反应 可逆的非共价结合 (二)在整体动物的量反应 剂量－反应曲线的类型 阈值：产生某一反应的临界剂量。 (1)无阈值化合物(零阈值化合物)：在大于零的剂量暴露下，均可能发生有害效应的化合物。主要为遗传毒性致癌物。剂量-反应曲线(或延长线)通过坐标原点。 (2)有阈值化合物：除遗传毒性致癌物外的一般化合物都有阈值。 仅在达到或大于某剂量才产生其效应，低于此阈剂量不产生效应。剂量-反应曲线呈S型或抛物线型。(单阈值化合物) (3)必需微量元素和Hormesis效应(兴奋效应)：某些物质在高剂量下产生有害效应，在低剂量时却具有某种有益的效应或适当的刺激(兴奋)作用。剂量-反应曲线呈U型。(双阈值化合物) 化学物质的结构是决定毒性的物质基础 1、同系物的碳原子数和结构的影响 碳原子数相同时，直链化合物毒性大于异构体 成环化合物毒性大学不成环化合物 碳原子数相同时，不饱和键增加毒性增加 取代基不同毒性不同 苯有麻醉和抑制造血功能；苯酚有刺激性肾毒性；苯胺有形成高铁血红蛋白的作用；硝基苯、卤代苯肝毒性 烷烃的氢被卤素取代，毒性增强： CCl4CHCl3CH2Cl2CH3Cl 有机磷杀虫剂：对硫磷氧化为对氧磷，毒性增强 四种黄曲霉素毒性 同系物的碳原子数和结构的影响 异构体和立体构型的影响(六六六) 带两个基团的苯环化合物毒性：对位临位间位；分子对称的不对称的 酶代谢底物或产物常具有构像选择性，不同的同分异构物代谢比率可能不同。 研究化学物结构与毒性作用间的关系，已成为预测毒理学的重要组成部分，即SAR、QSAR研究。 局部研究 全面研究 (一)选择性毒性(selective toxicity ) 定义：指某种化学毒物只对某种生物产生损害作用，而对其它种类生物无害；或只对机体内某一组织器官有毒性，而对其它组织器官不具有毒性作用。 化学毒物出现选择毒性的原因： ①物种和细胞学差异(动、植物细胞) ②不同生物或组织器官对化学毒物生物转化过程的差异(磺胺类药物抗菌机理) ③不同组织器官对化学毒物亲和力的差异 ④不同组织器官对化学毒物所致损害的修复能力的差异 个体对潜在的环境