制藥工艺学：氯霉素的生产工艺.ppt

氯霉素的结构\名称 药理性质(1) 抗菌谱： 1）伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球 菌、肺炎球菌等感染； 2）对多种厌氧菌感染有效； 3）亦可用于立克次体感染。 不良反应 1）引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血 2）长期应用可引起二重感染。 3）新生儿、早产儿用量过大可发生灰婴综合症。 氯霉素理化性质 白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性 粉末， 味苦。 熔点149~153℃。 本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。 比旋度[α]25D+18.5~21.5°(无水乙醇)。。 氯霉素于1947年从委内瑞拉链霉菌(Streptomyces venezuelae)培养液中获得, 目前用合成的方法得到. 中国科学家沈家祥和邢其毅为氯霉素的工业化生产做出了重要贡献． 1. 工艺原理 2. 反应条件及影响因素 (1).温度对反应的影响 温度控制在40-45℃, 要有良好的搅拌和冷却措施. (2).配料比 乙苯:硝酸=1:1.05（接近理论量） 3. 工艺过程 (1).混酸的配制 将水加入到92%的浓硫酸中, 不断搅拌及冷却, 至35℃以下, 继续加96%的硝酸, 使硫酸和硝酸的含量达到规定浓度. (2). 反应过程 铸铁硝化锅中, 先加入乙苯, 降温至28℃, 滴加混酸, 控温30-35℃, 之后升温至40-45℃, 搅拌保温1h, 冷却至20℃, 静置分层. (3). 产品分离 硝化反应结束后, 冷却至20℃, 静置分层, 分去下层废酸, 用水洗去硝化产物中的残留酸, 再用碱洗去酚类, 最后用水洗去残留碱, 送往蒸馏岗位. 将水及未反应的乙苯减压蒸出, 余下的部分送往高效分馏塔, 压力5.3×103Pa以下, 塔顶馏出邻硝基乙苯, 塔底的高沸物再进行一次减压蒸馏, 得对硝基乙苯. 2. 工艺过程 醋酸锰的制法: CaCO3和10%的醋酸锰溶液混匀, 发生吸附, 过滤, 干燥得到. 硬脂酸钴的制法: 硬脂酸钠醇溶液加入到硝酸钴溶液中, 析出硬脂酸钴的沉淀, 洗去NO3-,干燥得到. 催化剂用量: 硬脂酸钴, 醋酸锰各为对硝基乙苯的十万分之五. 反应温度: 升温到150℃激发反应, 反应开始后, 维持135℃反应. 对硝基苯甲酸的去除: Na2CO3溶液洗. 一. 对硝基-α-溴代苯乙酮的制备 1. 工艺原理 2.工艺过程: 溴化罐中加入对硝基苯乙酮和氯苯(含水量低于0.2%), 搅拌下加少量溴素(全量的2-3%). 红棕色的溴素颜色消失时, 表示反应开始. 保温27±1℃, 逐渐加入其余的溴素. 加溴素时产生的溴化氢用真空抽出, 以水吸收, 制成氢溴酸. 溴素加完后继续反应1h, 升温至35-37℃, 通压缩空气排除反应液中的溴化氢. 静置半小时, 将澄清的反应液进行下一步成盐反应, 罐底残液用氯苯洗涤、套用. 二. 对硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐的制备 工艺过程: 将对硝基-α-溴代苯乙酮的氯苯溶液加入干燥的反应罐中, 搅拌下加入六次甲基四胺, 33~38℃反应1h. 成盐的产物无需过滤, 冷至18~29℃, 直接应用于下步反应. 三. 对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的制备 工艺过程: 将浓盐酸加入到搪玻璃的反应罐中, 降温至7-9℃, 搅拌下加入“成盐物”, 成盐物转化成颗粒状, 停止搅拌, 分出氯苯. 氯苯经氯化钠干燥, 循环使用. 加入乙醇, 32-34℃反应5h, 反应液中酸含量保持在2.5%左右. 反应完毕后, 分出二乙醇缩甲醛, 加适量水搅拌, 冷至-3℃, 离心分离, 得水解物. 四. 对硝基-α-乙酰氨基苯乙酮的制备 加料顺序 乙酰化试剂的选择 工艺过程: 反应釜中加水, 冷至0-3℃, 加入“水解物”, 将结晶块打碎成浆状, 加入乙酸酐, 搅拌均匀后, 再先慢后快加入38-40%的乙酸钠溶液. 在18-22℃反应1h, 反应液冷至10-13℃, 析出乙酰化物的结晶. 小结 五. 对硝基-α-乙酰胺基-β-羟基苯丙酮的制备 工艺过程: 将乙酰化物加水调成糊状, pH=7,甲醇加入反应罐中, 升温至28-33℃, 加入甲醛溶液, 随后加入乙酰化物及碳酸氢钠, pH=7.5.显微镜观察结晶的形状, 确认反应终点. 反应结束后, 降温至0-5℃, 离心过滤, 得到对硝基-α-乙酰胺基-β-羟基苯丙酮. 一. DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的制备 工 艺 ①异丙醇铝的制备； ②缩合反应，形成六元环过渡态； ③还原反应，把羰基还原成仲醇基； ④水解，把乙酰基除去； ⑤氨基游离 。 二. DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分 工 艺