治療中枢神经系统退行性疾病药.ppt

治疗中枢神经系统退行性疾病药 Drugs used for Neurodegenerative Diseases of CNS 中枢神经系统退行性疾病 指一组由慢性、进行性的中枢神经 组织退行性变性而产生的疾病的总 称。主要疾病包括： 帕金森病（Parkinson’s disease, PD） 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD） 亨廷顿病(Huntington disease，HD) 肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）等。 病因和发病机制 本组疾病的病因和发病机制尚不清楚。在众多有关假说中，下列假说受到广泛重视： 兴奋毒性(excitotoxicity) 细胞凋亡(apoptosis) 氧化应激(oxidative stress)等假说。 第一节 抗帕金森病药 历史 1817年，由英国人James Parkinson首次报道 1953年，确定病变部位在黑质和纹状体 1960年，发现与黑质纹状体中DA含量显著降低有关 1961年，用L-Dopa治疗取得良好的效果 帕金森病(Parkinson’s disease，PD) 又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统神经退行性疾病。 该病典型临床症状 静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势反射受损 重患者伴有记忆障碍和痴呆症状 晚期往往全身僵硬，不能活动，严重影响生活质量。 帕金森病的病因学说 PD患者?黑质病变?DA合成减少?纹状体内DA含量降低?造成黑质—纹状体通路DA能神经功能减弱?胆碱能神经功能相对占优势?因而导致PD的肌张力增高等症状。该学说通过应用胆碱能受体阻断药及补充脑内DA治疗PD获效得到证实。 氧化应激—自由基学说 黑质中DA神经元变性、减少的原因可能氧化应激有关 在氧化应激状态下，DA通过MAO的催化，生成大量的自由基（H2O2、超氧阴离子或羟自由基） 促进神经膜类脂的氧化?破坏DA神经细胞膜功能。 而正常情况下黑质线粒体中抗氧化物（谷胱甘肽等），在PD时消失，则无法清除自由基 治疗方案 胆碱能受体阻断药; 补充脑内DA治疗; 阻滞自由基形成，抑制单胺氧化酶-B（MAO-B)，减缓神经元的损伤。 药物治疗与疗效评价 目前药物治疗并不能完全治愈该病，但若正确使用可显著改善患者的生活质量。 治疗作用目标都在于恢复DA能和ACh能神经系统功能的平衡状态。 一、 拟多巴胺药 左旋多巴 Levodopa 脑内神经递质DA，不易透过BBB，故补充脑内DA，不能直接用DA，而应用Levodopa Levodopa（L-dopa）是儿茶酚胺类神经递质酶促合成过程中的中间代谢产物，也是DA递质的前体物质，由酪氨酸羟化酶催化左旋酪氨酸生成。 多巴胺神经元及递质合成 体内过程 口服后在小肠经主动转运系统被迅速吸收，t1/2为1～3h。胃排空延缓、胃内酸度增加，均可降低其生物利用度。 95％以上的L-dopa在外周被氨基酸脱羧酶所脱羧，再经过首过消除效应，只有1％的原形药物到达脑循环。 药理作用及作用机制 L-dopa治疗PD的作用机理是其在脑内转变成DA、补充了纹状体中DA的不足。 L-dopa容易通过血脑屏障进入脑组织，在脱羧酶的作用下生成DA，发挥其药理作用。 临床应用 L-dopa用于治疗各类型PD病人: (1) 首先改善运动障碍和肌肉强直; (2) 然后改善震颤； (3) 对步态不协调，面部无表情和流涎者也有效， 但对痴呆症状不易改善。 (4) 对吩噻嗪类抗精神病药引起的锥体外系症状无 效，因吩噻嗪类药物阻断中枢DA受体，使DA 无法发挥作用。 作用特点 L-dopa的作用具有以下特点： 起效慢，用药2～3周后才出现症状、体征的改善， 1～6个月后才获得最大疗效； 对轻症及年轻患者疗效较好，而对重症及老年者患者效果较差。 不良反应 1、早期反应 胃肠道反应：出现厌食、恶心、呕吐或上腹部不适，继续治疗可耐受。 心血管反应：部分病人可出现轻度体位性低血压，少数病人出现心律不齐。 2、长期反应 运动过多症(hyperkinesia)：在治疗初期出现包括面舌抽搐、怪相、摇头及四肢作各种各样的摇摆运动。 “开-关”现象(on-off phenomena)：即病人表现正常(开)，而后又出现PD症状(关)，两种现象可交替出现。 精神症状：引起幻觉、妄想、幻视、焦虑、恶梦和情感抑郁等。 药物相互作用 1、维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶?可增强外周组织脱羧酶的活性?使DA生成增多，副作用加重。 2、抗精神病药?阻断DA受体 3、利血平?耗竭中枢DA 都可产生类似震颤麻痹的症状?致药源性PD ?不宜合用。 疗效评价 应用L-dop