973项目书2010CB529600-精神分裂症遗传发育问题的临床基础研究.doc

项目名称： 精神分裂症遗传发育问题的临床基础研究 贺林 上海交通大学 2010年1月-2014年8月 上海市科委 拟解决的关键科学问题 遗传和环境因素共同决定着脑的早期发育和成熟后精神分裂症的发生，相应的异常基因功能导致了高级的神经系统活动出现障碍，如注意力、社会适应力等；相应的环境作用则加快了异常表型的产生。这一复杂而精细的过程，往往表现于神经元生长迁移、轴突导向、树突发育、突触形成、神经递质通路、神经回路、神经新生等环节，从发育早期到成年早期持续发育演化并最终导致疾病的产生。由于孤独症与精神分裂症具有类似的遗传机制、临床表现及治疗手段，但与早期发育相关度更大，持续发育的异常则可能导致精神分裂症，在此引发出了非常有意思的联想，即为什么精神分裂症从具备相关基因到获得症状间存在着一种累积效应？是什么机制或因素导致了这种“累积”或滞后现象的产生？因此孤独症可以作为内参加深对精神分裂症的认识和理解。本项目是以“涉及遗传发育中与疾病相关的关键分子、基因、信号、途径及神经网络、神经回路和整体行为异常导致精神分裂症发生的机制”为理论基础通过“组学”和表观遗传学等进行多层次多视角的研究。在此基础上，我们将具体研究和回答下列关键问题： 遗传学问题：解决以往的局部研究的不足，首先从全基因组角度寻找和识别什么是中国人群中精神分裂症的决定或易感基因？为什么精神分裂症、孤独症有明显的共享位点？相关基因/基因组失衡引发精神分裂症的机制？哪些基因是构成遗传发育学问题产生的关键基因? 环境问题：相关基因单独或与环境因素交互作用引起遗传发育过程中功能变化的构成基础?表观遗传构成遗传与环境的桥梁原理？早期不良应急是如何通过表观遗传在神经发育过程中影响神经网络的构建和影响脑的高级功能？ 以及环境相关基因/基因组失衡引发精神分裂症的机制。 物质载体问题：什么是精神分裂症的物质基础？什么又是对应的神经网络基础？什么是神经网络受损或异常与精神分裂症发生的相关性?如何认识相关基因发生异常的神经元生长迁移、形态、突触功能、神经递质通路的对应变化以及与功能和行为紊乱形成的关系？如何认识相关基因发生异常的神经元生长迁移、形态、突触功能、神经递质通路对应变化以及与功能和行为紊乱形成的关系 致病机理问题：精神分裂症的致病遗传发育学基础？是否可以通过动物模型研究已知精神分裂症致病基因引起的神经发育学改变、行为学异常、神经回路变化和对应的致病机理是什么？为什么DSC1基因的断裂与精神分裂症直接相关？ 预警、预防与治疗问题： 能否找到干预与修复“受累”神经回路的新思路？能否为精神分裂症找到进行早期预警、早期预防、早期治疗、少复发、低致残，以及个体化医疗防治新策略提供坚实的理论依据？ 主要研究内容： 对精神分裂症(孤独症)样品进行全基因组芯片的关联和CNV分析，进一步对证实了候选基因进行遗传学分析。对精神分裂症(孤独症)设计多重检查方法，确定中国人群中的基因组失衡、基因表达及甲基化水平异常，探察早预警、早预防和早治疗的生物标记物。 利用表达芯片建立出生前营养缺乏的成年精神分裂症的小RNA和蛋白、基因表达及甲基化/乙酰化、基因组失衡谱系，通过差异寻找预测精神分裂症的生物标记物。 建立出生前营养缺乏的饥荒鼠模型，发现孕鼠和胎鼠器官中基因表达、基因甲基化和蛋白改变的特征，分析表观遗传起到连接遗传与环境（营养缺乏）作用的机制。 分析SNPs和/或单体型与精神分裂症发病和临床疗效的关系，观察药物疗效差异所对应的特异蛋白、甲基化/乙酰化水平的动态变化。建立抗精神分裂症药物治疗鼠器官中异常基因、蛋白表达和基因甲基化/乙酰化谱系，摸索特异性治疗途径。 对精神分裂症（孤独症）相关基因及其各种选择性剪接产物，进行亚细胞定位、功能验证，并研究其如何影响其他蛋白的功能和信号转导。通过体内外实验，观察相关基因表达水平改变后，对神经元生长迁移、轴突导向、树突修剪、突触形成/成熟和细胞与细胞之间相互作用的机制，认识精神分裂症的形成机制。 选择2-3个相关基因构建敲除、点突变敲入或过表达等转基因的精神分裂症动物模型。确定这些小鼠中与递质分泌密切相关的突触发育与可塑性变化的形态与功能特征及行为学变化，并根据表达模式的时间和空间变化预测相关基因在神经发育过程的作用，阐述目标基因对精神分裂症大脑皮层模式形成和神经回路的影响。 利用多种DISC1、DISC1/GFP、DISC1/FosGFP双重转基因小鼠，结合抗精神分裂症药物，研究DISC1功能在不同神经发育时间对神经形态、突触功能、神经电生理特性、海马神经特性改变及行为学异常的作用机制。利用DISC1、ErbB4等转基因、定位knockdown动物模型，揭示DISC1基因功能障碍所导致的成年期海马神经新生缺陷与精神分裂症相关行为学的关系。 研究