選择性5羟色胺再摄取抑制剂的精神药理学.docVIP

选择性5-羟色胺再摄取阻滞剂(SSRI)的临床精神药理学概 论国际上常用的SSRI为氟西汀、帕罗西汀、氟伏草胺、舍曲林、西酞普兰(citalopram)。[ 药代动力学 ] 口服均易吸收。以氟西汀为例， 进食不影响药物吸收， 生物利用度约100%，易通过BBB进入中枢，血浆蛋白结合率约 94.5%。服单剂氟西汀40mg的Tmax 6-8h，Cmax为15-55ng/ml，代谢产物去甲氟西汀活性为氟西汀的1/10，约80%从尿排泄，15%从粪便排泄（表1-1 和1-2）。表1-1 SSRI剂量，血药浓度，与5-HT再摄取阻滞作用━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ SSRI 剂量 血药浓度 半数抑制 IC50以舍曲林 阻滞5-HT(mg/d) (ng/ml) 量(IC50) 为基准（倍） 再摄取(%)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━氟西汀20 200 6.8* 36.0 80帕罗西汀 20 40 0.29 1.5 80氟伏草胺 200 250 3.8 20.0 70舍曲林 50 20 0.19 1.0 80西酞普兰 40 60 1.8 10.0 60━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ * 氟西汀的活性代谢产物去甲氟西汀的IC50为3.8表1-2 SSRI临床应用的主要药代动力学参数━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━氟西汀 氟伏草胺 帕罗西汀 舍曲林 西酞普兰━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━药物代谢的自我抑制作用 有 有（弱） 有 无 无T1/2（天） *2-4(7-15) 0.5-1 1 1 1.5达稳态血药浓度时间（天） 30-60 3-5 4-5 4-5 6-7剂量与血药浓度相关性 无 几乎没有 无 有 有━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━* 氟西汀的活性代谢产物去甲氟西汀能明显加强氟西汀对 CYP酶的阻滞作用，使T1/2延长氟西汀需 2周达到稳态血药浓度，其活性代谢产物去甲氟西汀则约需 2月。氟西汀与帕罗西汀均能阻止机体对其本身的清除。氟西汀单次用药T1/2约 48h，多次用药T1/2长达132h，增加约300%，因此在用药初期需缓慢小量增加剂量，长期应用氟西汀时，偶尔停药不会明显影响疗效，这给病人带来了方便。其他SSRI仅原药有活性，T1/2均约 1天，反复用药经5-7 天可达稳态血药浓度。停药时，约经9-10周 95%可从体内清除（表1-3）。表1-3 SSRI多次应用时的半衰期(T2/1)变化单次(T2/1) 多次(T2/1) 改变( %)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━西酞普兰 33h 33h —氟西汀 1.9d 5.7d 升高300氟伏草胺 15h 22h 升高 50帕罗西汀 10h 21h 升高200舍曲林 26h 26h —━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━　　近年来，人们对细胞色素P450酶(CytochromeP450，CYP)的了解越来越多， 由于其酶蛋白中所含血红素与一氧化碳结合后在可见光 450nm处有最大吸收峰，故也称P450酶。迄今为止，有机体中已发现 500种以上与 CYP相关的基因。遗传因素对 CYP活性有重要作用，人类因种族和个体差异，使有些人酶的活性和数量超过一般正常人，属快代谢型。而另一些人则低于正常人，属慢代谢型。例如CYP2D6的慢代谢者在白种人中占5％一10％， 在黄种人中占1％一2％；而CYP2C19 慢代谢者在白种人中占3％-5％，在黄种人中占15％-20％。CYP2D6参与丙咪嗪的羟化代谢，CYP2C19 参与丙咪嗪的去甲基代谢，慢代谢者用药时丙咪嗪代谢慢，血药浓度高，易引发副反应。总体上看，黄种人的CYP2D6和 CYP2C19的活性低于白种人，因此黄种人应用某些