《FDA生殖与发育毒性—研究结果综合评价相关性指导原则.docVIP

FDA生殖与发育毒性—研究结果综合评价相关性指导原则 作者 黄芳华 赵明宏 王庆利 部门 药理毒理学部 1.试验可获得性 在图A中，对于每一类别或种类的毒性的第一个问题是：“是否进行了评价人体中该种类型毒性风险的研究？以及对于全面评价是否可获得详细的研究结果？”若未进行过研究，或对于全面评价缺乏详细的研究结果，NDA或BLA评价或申请人应解释为何不进行评价该类型毒性风险的研究，或者其他无法获得的原因。在此种情况下，对于人类的风险被认为是未知或无法评价。 撰写实例：[药物X]对人类[生殖或发育毒性]的风险未知。对评价导致人类[生殖或发育毒性]的潜在性缺乏资料或资料不充分。 若对于全面评价进行了研究并可获得时，评价程序应进入到问题2。 2.试验相关性 对于每一类别或种类的毒性，接下来的问题是：“研究是否提供了评价该类毒性对于人类使用的风险相关性的信息？”如果研究无相关性或者存在其他不合理之处（即，不合理的试验方案、不相关的给药途径），NDA或BLA评价或申请人应解释为什么，并应讨论研究相关性方面的所有支持信息。例如，研究可能有潜在相关性，但研究设计或实施可能导致有用信息的不充足。若研究无相关性，对于人类的风险被认为是未知或无法评价。 撰写实例：对于评价[药物X]对人类[生殖或发育毒性]风险动物资料不充足。 若所进行的研究与评价人类该种特定类型毒性风险有相关性，风险综合分析程序应进入到问题3。注意，图B和图C（见文章末尾）的程序仅用于研究被认为足以评价特殊风险时。它们不应用于评价来源于非充分的研究中的结果（阳性或阴性）。 3.信号的存在与缺乏 如果可获得相关性的研究，且研究实施（包括剂量、暴露和给药途径）对于评价人类毒性风险是合适的，接下来的问题应是：“是否有阳性信号（提示毒性）？”如果未见信号，评价程序应通过B部分（图B）进行。阳性信号是与同期或历史对照相比，给药动物上出现的生物学意义上的差异。如果可见阳性信号，评价程序应通过C部分（图C）进行。 如果可获得若干个为评价某一特定类型的生殖或发育毒性相关的试验（如，多个研究预期可用于评价胚胎发育的影响--ICH阶段C），图B的程序应仅用于当生殖或发育毒性某一特定方面相关的所有研究结果，对于该类毒性均为阴性结果时。 如果任一研究（常规毒性、生殖毒性或发育毒性研究）有一个生殖或发育毒性方面的阳性信号，应采用程序C（图C）。 B. 无信号（图B） 当未出现生殖或发育毒性终点指标的阳性信号时，风险评估应是阶梯式谨慎的程序，直至NDA或BLA评价或申请人提交关于对应用于人类无结果的讨论。图B以图解形式阐述了该程序。 当未出现信号时评价每类生殖或发育毒性的过程中，应考虑接下来的四套问题。 1.模型/试验种属的预测充分性 所用的模型或试验种属在何种程度上可能用于预测人类反应？下面的问题与确定一个模型的预测充分性有关。对这些问题的肯定性答案，可使这些试验系统的结果对于人类的相关性更为可靠。 模型或试验种属（或系统）可证明药物的拟定药效学结果吗？ 模型或试验种属（或系统）可证明与人类毒性特征一致的总体毒性特征吗？ 模型或试验种属（或系统）可证明有在质上与人类相似的药代动力学（包括ADME）特征吗？ 若这些问题的答案是否定的，可提示在这些试验种属上的反应与人类之间无明显相关性，而且，NDA或BLA评价或申请人应解释为什么所进行的该药物的动物试验可能不足以充分评价某特定类型毒性对于人类的风险（即，试验为何具有低的预测价值）。即使基于以上考虑确定这些试验系统具有有限的相关性，评价或申请人应考虑其余的问题（以下2-4条），并描述与非临床资料相关的任何附加的不确定性和试验与人之间的相关性。 2.试验剂量和暴露充分 在评价试验系统中药物给药和暴露与人之间的相关性时，应考虑以下要素： 药物在试验种属或试验系统给予的剂量（浓度）是否充足（如，MTD或最大可给予量（MFD）；参见ICH-S5R2 注释7 (3.1)）？（这点可能不适用于生物制品。） 在试验种属或试验系统所达到的药物暴露（基于AUC、Cmax或其他合适的系统暴露参数）与采用最大推荐人用剂量在人身上的预期暴露是否充分相关（通常是人类暴露的若干倍但至少与之相当）？一个相对更高的暴露可增加一个阴性结果的可信性。 如果这两个问题的答案均为否定，NDA或BLA评价或申请人应声明所进行的动物试验不足以充分评价所报告的某