【2017年整理】一氧化氮发现的故事.doc

一氧化氮发现的故事！ ???1980年美国药理学家Furchgott以其精妙的实验在Nature上发表论文，指出乙酰胆碱（ACh）的舒血管作用依赖血管内皮释放的某种可扩散物质。随后他们又发现缓激（BK）等多种扩血管物质的作用也是通过类似的机理，并将该物质命名为（血管）内皮舒张因子（EDRF）。1986年他们和美、英的多个实验室相继证实EDRF就是一氧化氮（nitric??oxide，NO），从而首次发现气体分子可在生物体内发挥信号传递作用，开辟了医学研究的一个全新领域。1992年NO被Science评选为“年度分子（molecule?of?the?year）”，同期的Science以醒目的“Just?say?NO”为封面、以“NO?News?is?Good??News”为题发表专论，高度评价了NO的发现及其生物学意义。Furchgott在1996年继获著名的Albert?Lasker医学研究奖后不久，又与在此领域也作出重要贡献的另两位美国药理学家同获1998年诺贝尔生理学或医学奖。NO是什么？对硝基化合物的应用和认识EDRF的发现NO是EDRF的确证健康?NO发现给我们的启示NO是什么？??十年前人们对此问题的答案是：NO是一种大气污染物，是吸烟、汽车尾气及垃圾燃烧等释放出的有害气体，可破坏臭氧层导致酸雨、甚至致癌，它还曾作为化学毒剂应用于战争。我们现在知道，NO既是气体，也是一个自由基（free??radical），是机体内一种作用广泛而性质独特的信号分子（signaling??molecule）：在神经细胞间的信息交流与传递、血压恒定的维持、免疫系统的宿主防御反应中等方面，都起着十分重要的作用，并参与机体多种疾病的发生和发展过程。?? NO是由细胞内的左型-精氨酸（L-Arg）经一氧化氮合酶（NOS）作用而生成。NO在不同的器官、不同生理或病理状态下可发挥或利或害的双重作用，被称作“双刃剑（double-sided??sword）”：在生理状态下，L-Ang经细胞内原生型NOS（cNOS）途径生成低浓度NO，发挥信号传递、维持血管张力等生理作用；在病理条件下则通过激活诱生型NOS（iNOS）持续产生大量NO，由此途径生成的NO往往表现为细胞（cytotoxic）作用。既往所知的生物信息分子，通常为蛋白及多肽等大分子或结构复杂的单胺类物质，而NO仅由氮和氧两个原子组成，其分子量小于100——它是迄今发现的体内最小、最轻、最简单的信息传递分子。此外，在作用方式上，传统的生物信号分子都是与细胞膜或细胞内特异受体结合，经细胞内特定信号转导途径引起细胞功能变化，而NO在体内则是通过广泛的化学/自由基反应而发挥生物效应。???那么，何以如此简单而又广泛分布的NO长期未被发现？其关键原因之一是NO生物半衰期很短（约3-5秒），极易和体内其他自由基等反应而被清除；再者NO这一无机分子也许太简单，而被那些似乎总在寻找更为复杂的生物分子的科学家忽略了。此外，NO性质独特，其作用方式不同于经典生物活性物质或神经递质，如神经系统中NO既不储存于末梢突触囊泡中，也不以胞吐方式释放，而是靠其脂溶性在细胞内、细胞间弋，通过化学/自由基反应发挥作用并灭活。但NO的发现绝非偶然，其客观上被应用和研究的历史实际上已长达一个多世纪。对硝基化合物的应用和认识???早在19世纪70年代，人们就发现有机硝酸酯对缺血性心脏病有良好的治疗作用，但当时并不了解其作用机理。19世纪末，在诺贝尔以研制TNT炸药闻名和发迹的同时，人们惊奇地发现，用于治疗缺血性心脏病的硝酸甘油（GTN）竟是TNT的主要活性成份，人们对此困惑不已。???直到本世纪60年代，科学家发现亚硝胺在体内具有致癌作用，继而开始研究生物体内亚硝酸盐（NO2-）的代谢。发现机体在正常情况下就可产生和排泄NO2-和硝酸盐（NO3-），其中巨噬细胞是体内NO2-来源之一。在此期间，多种硝基类扩血管药物更广泛应用于临床，并成为急性心肌缺血的首选急救药。值得一提的是，早在上世纪末，德国学者Griess就研究和发表NO2-的检测方法，但当时对其与NO的关系并不了解。由于NO2-是NO在水溶液中氧化代谢的终产物而相对稳定，改良的Griess法至今仍是目前实验室间接检测NO含量最简单、最常用的方法之一。EDRF的发现???在药理学实验室里，另有一些科学家，对于看似与NO并无直接关联的乙酰胆碱（ACh）等血管活性物质的作用机理颇感兴趣。1953年Furchgott博士发表了首篇ACh和组胺致兔离体血管条收缩的论文。这与当时公认的给整体动物静注ACh或组胺引起血管舒张效应的观点恰恰相反。但他当时坚持自己的实验重复性良好，且观察无误。并在随后（1955年）发表的“血管平滑肌药理学”综述中提出假设，认为犹