【2017年整理】中国博士后科学基金资助总结报告.docVIP

PAGE 中国博士后科学基金资助总结报告获资助者姓名： 任吉霞 全国博士后编号： 118192 电话： 电子邮件： 1985104472@ 资助项目： 基于CADD技术研发靶向DUSP26的新型抗肿瘤化合物 资助编号： 431324 执行年限： 2013 年 9 月至 2014 年 9 月所在设站单位： 北京协和医学院药用植物研究所 填表日期： 2014 年 6 月 10 日中国博士后科学基金会制2013年9月PAGE 6一、获博士后科学基金资助开展研究工作的基本情况研究题目（中文）：基于CADD技术研发靶向DUSP26的新型抗肿瘤化合物研究题目（英文）：Development of novel anti-tumor inhibitors of DUSP26 based on computer-aided drug design所属学科：一级学科 二级学科是否结题□是 □否中文摘要（500字以内） 甲状腺未分化癌（ATC）和神经母细胞瘤都是高致死率的恶性肿瘤。二重特异性去磷酸化酶26（Dual Specificity Protein Phosphatase 26，DUSP26）在ATC细胞中过表达，它能够使丝裂原活化蛋白激酶 p38（Mitogen-activated Protein Kinase p38，MAPK p38）去磷酸化而抑制其使细胞凋亡的功能，从而导致ATC细胞的快速增生。此外在胶质母细胞瘤和神经胶质瘤细胞系中， DUSP26能够与肿瘤抑制因子p53结合并使p53的Ser20和Ser37去磷酸化从而抑制阿霉素治疗后肿瘤细胞的凋亡。上述研究表明DUSP26是研发抗肿瘤药物的潜在靶点。本课题组测定了DUSP26催化域非活性构象的空间结构，本研究基于此三维结构利用计算机辅助药物分子设计技术开展了其变构抑制剂的虚拟筛选工作。基于此结构和与DUSP26高同源性蛋白质的三维结构利用同源建模的方法构建了DUSP26催化域活性构象的三维结构，基于活性构象的三维结构构建了其催化位点抑制剂的药效团模型。利用药效团模型结合对接研究对大型化合物数据库进行虚拟筛选，并对命中化合物进行酶水平活性测试，以期得到靶向DUSP26的高效特异性抑制剂。关键词（不超过5个，用分号隔开）：恶性肿瘤，DUSP26，抑制剂，虚拟筛选本研究工作获得其它国家级或省部级科技计划资助情况（计划名称、项目名称、资助总经费、本人分工、执行期限）本研究工作依托的研究平台和团队：□ 国家重点实验室 □ 国家工程技术研究中心 □ 国家工程研究中心 □ 国家工程实验室 □ 企业国家技术中心 □ 教育部985工程研究平台□ 国家重点学科基地 □ 中科院院士研究团队 □ 中国工程院院士研究团队□ 国家自然科学基金创新研究群体 □ 教育部创新研究团队 □ 其他二、获博士后科学基金资助开展的研究工作总结1．与预期研究计划和目标比较，说明执行情况及存在的问题。 研究进行的很顺利，研究进展和研究结果与预期计划相符。虚拟筛选化合物数据库是合成化合物数据库，不是天然产物化合物数据库，如果本研究所用化合物数据库是能得到实体化合物的天然产物数据库，将更突出本所研究特色。2．研究工作主要进展及所取得的成果（说明主要的科学发现和创新之处，附必要数据。）构建了DUSP26活性构象的三维立体结构，并对此结构进行了干湿实验的验证；基于此结构构建了DUSP26小分子抑制剂的药效团模型；利用药效团模型加分子对接的技术对大型化合物数据库进行了虚拟筛选，得到潜在活性化合物；构建了酶水平DUSP26活性筛选体系，并利用此体系对潜在化合物进行了初筛，发现高活性化合物；测定了高活性化合物的IC50值。3．研究成果的科学意义、应用前景、推广开发价值以及经济和社会效益。 本研究构建的药效团模型，可以发现更多骨架新型的新型DUSP26小分子抑制剂，为靶向DUSP26的抗肿瘤研究提供更多的潜在先导化合物；利用已发现的高活性DUSP26小分子抑制剂，使用化学生物学的方法可以进一步验证DUSP26与肿瘤的关系，可以为研发靶向DUSP26的小分子抑制剂提供更多理论依据。4．开展国内外学术合作交流及本人的成长