【2017年整理】乳腺癌-基因治疗.docxVIP

PAGE \* MERGEFORMAT 1乳腺癌基因治疗之综述【摘要】乳腺癌是一种常见的妇科肿瘤，约占全身恶性肿瘤的7%～10%，近20年来在我国的发病率逐渐升高，已严重威胁女性健康，仅次于宫颈癌。针对早期（Ⅰ、Ⅱ期）乳腺癌的治疗方法有外科手术切除、放疗、内分泌治疗以及使用抗肿瘤药物进行治疗（如紫杉醇、维甲酸类等），但对晚期乳腺癌的治疗效果不佳。由于肿瘤是一种多基因参与的分子疾病，基因治疗乳腺癌应能取得较好的疗效。基因治疗的方式有两类 ：（1）基因矫正和置换；（2）基因增补。目前研究的基因治疗方法主要有免疫基因治疗、癌基因拮抗治疗、化学基因治疗（多药耐药基因治疗和自杀基因治疗）、抗肿瘤血管形成基因治疗、使用溶瘤病毒的治疗等措施。关键词：乳腺癌、分子机制、癌基因拮抗治疗、抑癌基因治疗、免疫基因治疗、自杀基因治疗、多耐药基因治疗、抗肿瘤血管形成基因治疗、溶瘤病毒的治疗一、乳腺癌发病的分子机制乳腺癌的发生是以多个原癌基因在不同的时间和空间上，经不同途径激活或不同的抑癌基因失活为基础的多步骤过程。1、原癌基因的改变(1) HER-2（c-erbB-2,neu)大量研究结果表明c-erbB-2的扩增及蛋白表达与组织学分级、淋巴结转移度、死亡率、复发率呈正相关，与ER、PR的水平及患者生存期呈负相关，因此为临床提供了更有说服力的判断乳腺癌预后的指标Ras基因 乳腺癌组织与正常乳腺组织ras激活水平时发现过半数乳腺癌患者ras活性高于正常(2) C-myc基因 有25%的乳腺癌患者有C-myc基因表达的改变，主要是表达水平的异常增高，可能与乳腺癌的发展有关。Naidu[1]等发现C-myc基因的过度表达与缺乏雌激素受体和乳腺癌不良预后有关。2、抑癌基因的改变(1) P53，参与细胞周期和细胞增殖的调节，与乳腺癌的发生、发展关系密切，与乳腺癌组织细胞类型、分化程度、临床分期、术后复发有明显相关性。(2) BRCA-1， 抑癌基因BRCA-1 常存在突变，在大多数散发性乳腺癌中表达往往过低。(3) ING1 ，乳腺癌组织中ING1 mRNA的表达水平癌旁正常组织。ING1 mRNA表达水平低下可能与乳腺癌的发生有关。二、乳腺癌的基因治疗1 癌基因治疗癌基因参与细胞的生长与代谢，这些基因在正常情况下不表达或仅限量表达，当其被激活过表达时引起细胞癌变。目前研究表明，癌基因c-myc、erbB-2、bcl-2、成纤维生长因子等在乳腺癌中表达增高，它们的过表达与乳腺癌的发生发展密切相关。针对癌基因的治疗策略主要是抑制其表达。目前常用的方法有:( 1) 反义核苷酸、核酸或siRNA 阻止癌基因mRNA 转录和翻译。有研究表明，对乳腺癌细胞株MCF-7 转染ER-αsiRNA 48h 后，给予KGF( Keratinocyte growth factor)处理24h，结果显示siRNA 转染后ER-α 的表达显著降低，KGF 介导的乳腺癌细胞的增殖也显著降低，同时提示ER-α 的表达与KGF 介导的乳腺癌的增殖有关。( 2) 以显性负突变体干扰肿瘤细胞内信号转导。研究称在雌激素受体( + ) 的乳腺癌细胞中转入雌激素受体显性负突变体后能显著抑制乳腺癌细胞的生长。( 3) 使用细胞内抗体预先占据胞内定位系统，隔离胞内生长因子受体，从而阻止癌基因蛋白到达其适宜的细胞内靶位。2抑癌基因治疗 抑癌基因是指正常细胞内存在的、能抑制细胞转化和肿瘤发生的一类基因群。目前已分离克隆的抑癌基因主要有p53、Rb、ERBA、WT1、DCC、MCC、APC、nm23、MTS、TIMP、FHIT、BRCA1和 BRCA2等。而以p53、FHIT、BRCA1和BRCA2等实验研究较多。现在常用的方法是以腺病毒为载体，将相应的抑癌基因转染乳腺癌细胞，抑制乳腺癌细胞的生长。p53基因是研究较为深入的一种，野生型可直接抑制DNA复制，使细胞出现G1期阻滞可调控细胞凋亡。乳腺癌患者中有 40%出现p53基因的缺失或突变。将野生型p53基因导入p53基因缺失或变异的乳腺癌细胞，可抑制肿瘤细胞的生长 ,促使肿瘤细胞凋亡。在家族性乳腺癌中发现的与其发病相关的抑癌基因 BRCA1常存在突变 ,在大多数散发性乳腺癌中表达往往过低。这一发现为将野生型BRCA1导入乳腺癌细胞，恢复BRCA1功能的基因修复治疗乳腺癌奠定了理论基础。目前有在乳腺癌动物模型中采用装有BRCA1的逆病毒载体 ,瘤内直接注射的方法，将 BRCA1用于晚期乳腺癌胸壁转移瘤的治疗。Fragile histidine triad（FHIT）基因定位于染色体 3p14.2，是一种新发现的抑癌基因。FHIT基因的大片段缺失常存在于包括乳腺癌在内的许多肿瘤中。研究表明用腺病毒转染 FHIT（Ad-FHIT）后，可激活 caspase-