【2017年整理】他克莫司与氨氯地平的相互作用.docVIP

他克莫司与氨氯地平的相互作用及在肾移植患者中的群体药动学研究 (InvestigationondruginteractionbetweentaerolimusandamlodiPineandPoPulationnharmaCokinetieSoftaCr olimUSinrenaltransPlantationreciPients) 中南大学博士论文 左笑丛 2010年11月 11级药学 黄晓丽 20110207001 中文摘要 肾移植后高血压(post一transplantarterialh”ertension，pTAH)是肾移植后患者的一利，常见并发症，发病率约为60%一85%，即使移植器官功能恢复的患者，其发病率也达到500/0[’]。高血压不仅使移植肾的失功率提高，而且可使移植后心血管疾病恶化，死亡率增加。因此，PTAH患者在接受免疫抑制剂治疗的同时，还需服用降压药控制血压，以保护移植肾功能和减少心血管并发症的发生，从而提高移植肾的存活率和肾移植患者的生存率。他克莫司(taerolimus，FKSO6)为钙调神经蛋白抑制剂(calcineurininhibitors，CNIS)，是目前肾移植受者中使用最广泛的抗排斥反应药。其个体间和个体内的药动学差异大，口服生物利用度为4%一89%。他克莫司的治疗浓度范围为5一20ng/mL，治疗窗较窄，浓度过低易并发移植排斥反应，浓度过高又会产生毒性作用，尤其是肾毒性。因此需要进行治疗药物监测。他克莫司在体内主要由CYP3A代谢，CYP3A是药物代谢反应中最主要的限速酶，在人的肝脏和小肠中表达最丰富，在人体中的表达存在30倍以上的差异，这些差异造成许多药物口服生物利用度和清除率不同。研究表明，CYP3A亚家族的活性主要来自CYP3AS，它在肝脏和肠道分布最多，CYP3AS的表达具有多态性，个体差异大。P一糖蛋白(P一gP)是多药耐药基因(MDRI)的产物，在他克莫司的口服吸收中具有重要作用。在病人和健康人的肠道活组织检查中，P一gp的表达有2一8倍的差异，MDRI基因多态性可影响P一即的活性和功能。氨氯地平为长效二氢毗咤类钙拮抗剂，通过阻断钙离子作为第二信使所介导的血管紧张素11和去甲肾上腺素缩血管作用，促使高血压患者肾小球出球小动脉扩张，肾小球毛细血管内压恢复正常;也能对抗钙调神经蛋白抑制剂所致入球小动脉收缩，使肾小球滤过率增加，改善肾功能。因此，氨氯地平在降压的同时，能减轻肾损害，常用于肾移植高血压患者。氨氯地平主要由CYP3A代谢，同时也是P一gP的底物。因此，他克莫司和氨氯地平合用时可能会产生相互影响，研究二者的相互作用具有重要意义。 本课题的研究目的: l、在不同CYP3AS和MDRIG2677T、C3435T基因型人体内研博l一学位沦文中文摘究他克莫司和氨氯地平的药动学相互作用。 2、在肾移植患者中，探讨氨氯地平对他克莫司浓度的影响。 3、在成年肾移植患者中研究他克莫司的群体药动学，定量评他克莫司的群体药动学参数，个体间和个体内变异，并鉴别导致移植患者口服他克莫司药动学变异的影响因素，指导他克莫司的体化给药。 研究力一法: 1、以中国人群为基础，用PCR一RFLP技术分析CYP3AS*3CYP3A4*IG和MDRIG2677T/C3435T等位基因在汉族人中的分状况。 2、用HPLC一Ms/MS分别测定健康人全血和血浆中他克莫司氨氯地平的浓度。他克莫司在肾移植患者中的浓度监测用微粒酶疫分析法。 3、筛选不同的CYP3AS和MDRIG2677T/C3435T基因型健康试者，采用开放、随机、三周期交叉临床试验，分别研究他克莫和氨氯地平在单剂量和多剂量合用时的药物相互作用。 4、在移植后高血压患者探讨钙拮抗剂氨氯地平对他克莫司浓的影响。 5、采集成年肾移植患者口服他克莫司的治疗药物监测数据及者的临床资料，并进行CYP3AS*3和CYP3A4*IG基因分型，建成年肾移植患者口服他克莫司的群体药动学模型。 主要研究结果如下: 1、他克莫司在CYP3AS*1/*1和CYP3AS*1/*3个体中的口服除率明显高于CYP3AS*3/*3个体，其药时曲线下面积(AUC)明小于后者。氨氯地平在CYP3AS*1/*1和CYP3AS*1/*3个体中的AU反而高于CYP3AS*3/*3组。他克莫司和氨氯地平的药动学参数在同的MDRI基因型个体间无明显差异。 2、CYP3AS*l/*l和CYP3AS*l/*3个体中，他克莫司与氨氯平单剂量或多剂量合用时，他克莫司的AUC均明显高于单用组;氨氯地平的AUC反而低于单用组。 3、CYP3AS*3/*3个体中，他克莫司与氨氯地平单剂量合用时他克