【2017年整理】信检作业_乳腺癌的基因治疗研究进展.doc

医学信息检索 综述报告 学院 湘雅医学院 班级 姓名 学号 乳腺癌基因治疗进展报告 摘要：乳腺癌已经成为全球女性发病率最高的恶性肿瘤,严重威胁妇女身心健康。乳腺癌的发生、发展是一个复杂的过程,涉及多种基因的改变。随着分子生物学研究的迅速进展,有关肿瘤发生、发展的基因学说已经受到普遍重视,越来越多的乳腺癌相关基因被确认，基因治疗成为乳腺癌治疗的一个新途径和研究热点。乳腺癌基因治疗的方法主要有癌基因治疗、抗血管生成治疗、自杀基因治疗、抑癌基因治疗、miRNA治疗、凋亡基因治疗、免疫基因治疗、联合基因治疗,多药耐药基因治疗等。 关键词：乳腺癌 基因治疗 前言:乳腺癌是一种严重威胁女性健康的恶性肿瘤。目前,乳腺癌的常用治疗手段主要是以传统的手术治疗为主,术后辅以局部或全身的放射治疗、化疗及内分泌治疗。这些手段虽然可使患者获得较高的生存率甚至临床治愈,但术后复发及远处转移的问题仍然是困扰学者们的一大难题。随着分子生物学技术及免疫学技术的迅猛发展和人类对乳腺癌发病机制认识的不断深入,基因治疗逐渐成为肿瘤生物学治疗中的重要组成部分,在乳腺癌治疗中显示出良好的应用价值,并且取得了一定的效果,将日渐成为一项有前景的治疗选择。现就近年来乳腺癌基因治疗的方法与现状作一综述。 1. 癌基因治疗 癌基因参与细胞的生长与代谢,这些基因在正常情况下不表达或仅限量表达，当其被激活过表达时引起细胞癌变。目前研究表明，癌基因 c-myc、erbB-2、 bcl-2、成纤维生长因子等在乳腺癌中表达增高，它们的过表达与乳腺癌的发生发展密切相关。针对癌基因的治疗策略主要是抑制其表达。目前常用的方法有: ( 1)反义核苷酸、核酸或 siRNA阻止癌基因 mRNA转录和翻译。有研究表明，对乳腺癌胞株 MCF-7转染 ER-αsiRNA 48h后，给予 KGF( Keratinocyte growth factor)处理 24h，结果显示 siRNA转染后 ER-α的表达显著降低，KGF介导的乳腺癌细胞的增殖也显著降低，同时提示 ER-α的表达与 KGF介导的乳腺癌的增殖有关。另外有研究表明shRNAs的干扰效果优于siRNA 的干扰效果, 可根据其启动子的特点而选择不同长度的shRNAs,抑制乳腺癌细胞端粒酶的合成, 诱导肿瘤细胞分化和凋亡, 为乳腺癌的基因治疗开辟了一条新途径[1]。 ( 2)以显性负突变体干扰肿瘤细胞内信号转导。Lee[2]等在雌激素受体 ( + )的乳腺癌细胞中转入雌激素受体显性负突变体后能显著抑制乳腺癌细胞的生长。 ( 3)使用细胞内抗体预先占据胞内定位系统，隔离胞内生长因子受体，从而阻止癌基因蛋白到达其适宜的细胞内靶位。 2.抗血管生成基因治疗 肿瘤的生长和转移是一个依赖于血管生成的过程。肿瘤血管生成是由肿瘤细胞和肿瘤浸润炎症细胞如巨噬细胞或肥大细胞产生的促血管生长因子所介导的。促血管生长因子是肿瘤生长所必需的, 不少细胞因子与肿瘤血管形成密切相关,其中内皮抑素、血管抑素和干扰素是目前研究的重点。 人们利用各种基因治疗载体将抗血管生成因子包括内皮抑素、反义血管内皮细胞生长因子( VEGF)、血管抑素和干扰素等运送到体内,以期望抑制肿瘤的生长。目前所知作用最强的促血管生长因子是VEGF,学者们正致力于研究开发VEGF / VEGFR的抗血管生成潜力。张淑华等[3]通过RNA i抑制VEGF 表达的抗血管生成疗法, 发现可以明显抑制乳腺癌细胞的增殖。利用腺病毒载体把 TIMP-2转染入乳腺癌 MDA-MB231构建的动物模型中，能抑制血管生成，促进肿瘤细胞凋亡，显著提高动物的存期。赵新汉等[4]采用新型高分子聚合物载体 G4PAMAM将 VEGFASODN转染入乳腺癌细胞株 MDA-MB-231，结果显示 VEGFASODN对肿瘤细胞微血管的生成有抑制作用，并且新载体的转染效率较高。 3. 自杀基因治疗 自杀基因疗法的机制有:(1)直接杀伤作用，即转染了前药转换酶基因的肿瘤细胞能将前药转变成细胞毒物质，从而直接杀伤肿瘤细胞；（2）旁观者效应（bystander effect）转染了自杀基因的肿瘤细胞被杀死，其周围大量未被转染的细胞也被杀死的现象称为旁观者效应。旁观者效应明显扩大了自杀基因的杀伤作用。由于基因载体系统在体内的转染效率很低，自杀基因在体内对肿瘤直接杀伤作用比较小，因而旁观者效应起着十分重要的作用。 目前用于乳腺癌治疗的自杀基因体系主要有以下几种:（1）单纯疱疹病毒胸苷激酶（HSV-TK)基因/更昔洛韦(GCV)系统 GCV 是阿昔洛韦的衍生物，在HSV-TK 的作用下转化为单磷酸GCV ,继而在哺乳类动物