GMP实施要点之第五章 灭 菌.doc

第五章 灭菌是指用物理或化学方法将所有致病和非致病的微生物全部杀灭。灭菌法是指杀灭或除去所有微生物的繁殖体和芽孢或孢子的技术。微生物包括细菌、真菌、病毒等。微生物的种类不同、则灭菌的方法不同，灭菌效果也不同。细菌的芽孢具有较强的抗热能力，因此灭菌效果，常以杀灭芽孢为准。消毒是指杀灭物体上的微生物的繁殖体，不能保证杀死芽孢或孢子。灭菌与消毒在药品生产过程中是极为重要的，它是药品生产过程中一项重要的操作，也是保证药品质量的重要措施之一。 灭菌涉及到厂房、设备、容器、洁具、工作服装、原辅材料、成品、包装材料、仪器等等的灭菌。无菌药品特别是注射液、供角膜创伤或手术用滴眼剂等无菌制剂是直接进入人体血液循环系统而产生疗效的药品，所以对其质量有特殊要求，它必须符合药典无菌检查的要求，为此，在生产过程中，要努力消除微生物的污染，杀灭药品中的微生物，这就是灭菌要达到的目的。 灭菌的方法基本上分为二大类：物理方法（干热灭菌、湿热灭菌、射线灭菌、滤过灭菌）和化学方法（气体灭菌、药液灭菌）。下面将分别介绍几种常用的灭菌方法。 　第一节 干热灭菌法及其设备 干热灭菌 干热可用于能耐受较高温度，却不宜被蒸汽穿透，或者易被湿热破坏的物品的灭菌。同时干热也是制药工业中用于除热原的方法之一。由于在相同的温度下，干热对微生物的杀灭效果远低于饱和蒸汽，故干热灭菌需要较高的温度或较长的灭菌时间。评价干热法灭菌的相对能力时，一般可采用相似于F0值的致死率单位和生物指示剂。F0值与湿热灭菌系统验证中使用的F0值是将时间与湿度条件的改变折算成170℃时的相当时间，同时设定Z值为20℃即FH值。BP1993年版规定，仅以灭菌为最终日的干热灭菌系统，必须保证其最小的FH值大于170℃60min。对于采用干热存活概率法灭菌的系统，验证结果应能证明其灭菌过程保证对耐热微生物的杀灭效果达到认可的低存活概率，一般未被杀灭的概率为10－6，即灭菌物品经过灭菌后残存微生物污染的可能性为百万分之一。对于采用干热过度杀灭法灭菌系统的验证结果，应证明其灭菌过程保证对干热呈高度耐受性的微生物产生大于12个log的递减，取得低于10－12的微生物存活概率，即灭菌物品经过灭菌后残存的微生物污染可能性低于百万分之一，同时在做过度杀灭法灭菌过程验证时不需要做常规的带菌量的估价。 干热灭菌的主要设备 干热灭菌的主要设备有干热灭菌柜、隧道灭菌系统。干热灭菌设备一般由下列几 个重要部分组成： 加热器―――它是干热灭菌设备的主要组成部分，对灭菌效果的好坏影响极大。加热器故障是造成干热灭菌设备灭菌效果下降的主要原因之一，其主要表现为升温速度下降；影响热分布；产生尘埃物质。而造成加热器故障的原因，主要是加热器的长期使用或通过加热器的空气质量较差所致。所以一般应在灭菌器的加热系统配置电流监测器，以及时发现其故障。 高效过滤器―――在干热灭菌设备中，进风应通过高效过滤器；除去内部空气循环系统中产生的尘埃物质需要高效过滤器；防止排风倒流的污染也可装高效过滤器。所以高效过滤器必须满足干热灭菌工艺用风量的要求，并能承受相应的风压。 缓冲板、风阀、气流调节器或空气档板―――缓冲板或空气档板用于控制干热灭菌器的空气流量，多安装于进风或排风风管或加热器附近，用于正压控制的气流调节器可以安装排风系统中的防止倒流风污染的高效过滤器附近，通过控制排风量控制正压，也可以用气流调节器控制进风和排风风量以保持正压。一般情况下，干热灭菌器腔室内的压力略高于其相临的非无菌区而略低于其相临的无菌区。 风机―――对干热灭菌器中的气流循环影响很大，风机的风量应该可以测量，并可 调整，必要时可以要求供应商将此项要求增加到其设备标准中，因为风机风量的测量指示值，可以为设备使用过程中检查风机状态提供依据。 5．传送带（仅适用于连续法）―――传送带的速度，在连续传送干热灭菌系统中是十分重要的灭菌效果影响因素。目前大多数干热连续法灭菌系统中已设有传送带速度控制器，但较少有速度记录装置。由于传送带速度决定了物料经过灭菌器时所接受的热量，所以其速度记录是证明灭菌器在控制状态下运行的基本资料之一，生产工艺中亦有必要保存每次灭菌过程的传送速度的记录。同时干热灭菌器的SOP，也应明确规定各种灭菌过程传送带的运行速度范围，此运行速度范围应是经过验证确定的。 6．运行连锁控制系统―――干热灭菌器中连锁控制系统设有：门连锁控制系统；压力传感器；温度传感、控制、停止传送带运行的连锁控制装置等，以保证在任何情况下出现温度低于设计要求时防止灭菌物品在低于灭菌温度的情况下通过灭菌器。 温度控制器及记录仪―――在干热灭菌系统中，温度探测、传感、控制、记录系统 是整个灭菌过程控制的基础，其控制系统必须能保证灭菌器腔室内灭菌温度可以保持在设定的灭菌温度范围内，其记录系统必须