I期临床试验方法设计要点__培训课件.ppt

* * ALA-PDTⅠ期临床试验 批件解析： * 试验设计考虑要点： 给药剂量安全性问题：产生毒性原因。 光照波长（不同波长光，穿透力不同）？ 如何搽药（搽药浓度、搽药时间、避光时间）？ 治疗时光剂量问题（什么强度的光强度刺激性小，但是疗效好）？ * 试验设计： 光敏剂在病灶部位的聚集、最佳起始光照时间及搽剂浓度的考察: (5%、10%、20%，给药后不同时间，417±10 nm 照射下采集用药部位的荧光图像 )。 用药后避光时间的考察：给药后，病灶部位及血液中原卟啉浓度回到正常水平时间。 ALA-PDT治疗的安全性、耐受性评价及初步疗效评价：照射总剂量分别为20 J/cm2（8例）、40 J/cm2（8例）、60 J/cm2（8例）、80 J/cm2（8例），每2周照射1次，共4次。 * 生物制剂（尿酸氧化酶）I期临床试验 批件解析： * 受试者入选问题（人群：为什么I期没有选择化疗后高尿酸血症患者？排除高敏体质）； 药动学、药效评判标准（酶活性、血尿酸浓度、尿尿酸浓度）； 抗体产生（第7、14、28、56天抗体情况） 注意事项（过敏问题）。 * 非细胞毒抗肿瘤药物I期临床试验 考虑健康自愿者中进行单次给药药动学试验 考虑在健康自愿者中进行食物影响试验 不考虑进行单次给药耐受性试验 考虑在肿瘤患者中进行预计1~3组临床剂量的多次给药耐受性及疗效观察试验 * 细胞毒抗肿瘤药物I期临床试验 不考虑在健康自愿者中进行试验 考虑在患者中进行1~3个预计有效剂量组耐受性及疗效观察试验，同开展药动学试验 不考虑进行食物影响试验 * 谢谢！欢迎批评！ * 2种动物急性毒性试验LD50的1/600，2种动物(啮齿类与非啮齿类动物各1 种) 亚急性毒性试验中出现毒性剂量的1/60。以上述4 种剂量中的最小剂量作为人用初试剂量(按kg 体重折算) 。 * 3. 最佳动物种属是指与评价人类危险性最相关的动物种属。在最佳动物的选择上需要考虑候选药物在动物的吸收、分布、代谢与排泄情况是否与人体的接近(可通过人体组织的体外试验来证实) ,而不是选择对候选药物最敏感的动物种属的NOAEL来确定。 4. 确定了人类的最大推荐的起始剂量后，需要与从动物试验模型中获得的药理活性剂量的值，通过比表面积方法推算出人体药理活性的等效剂量,如果药理活性的人体等效量小于MRSD时,需要减少试验时的起始剂量。 * * 本品可用于静脉注射和静脉滴注。成人一日2～6g，分2～3次注射；严重感染者每6～8小时2～3g，一日最高剂量不超过12g。 他唑巴坦在其他复方制剂中每日给药剂量达到2g以上。 * 该项目的药动学研究体现在哪里？ ? Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics The School of Pharmaceutical Science ? Copyright CZN Pharmaceutics 药物I期临床试验方案设计要点 中南大学药学院 程泽能 * 探讨的主要内容 I期临床试验方案设计必需背景资料 创新药物I期临床试验设计要点 I期临床试验设计举例 仿制药物PK、BE设计要点 仿制药物PK、BE设计举例 * I期临床试验方案设计必需资料 药物的综述资料（理化性质、结构、同类药物）； 临床前药效学资料（药理作用）； 临床前药动学资料（参数、代谢机制）； 安全性评价资料（NOAEL、DLT等）； 研究者手册； 申报的临床试验方案。 * I期临床试验方案设计主要内容 剂量爬坡，寻找单次给药最大耐受剂量或者适合临床给药的安全剂量范围； 接近最大耐受剂量的多次给药耐受性； 安全剂量范围内的单次给药药动学试验； 接近临床给药剂量的多次给药药动学试验； 接近临床给药剂量的食物影响试验。 * 耐受性试验剂量爬坡起始剂量确定 2006年，TGN1412Ⅰ期临床试验灾难性意外： 与T细胞上CD28受体结合,并能够单独激活T细胞,使T细胞增殖分化,进一步激活体内免疫系统。该药物拟应用于类风湿性关节炎和多发性硬化等自身免疫性疾病及白血病的治疗。 6名接受药物注射的志愿者,注射后90分钟内都出现严重的全身炎症反应,在输注药物12~16小时内病情加重,出现多器官功能衰竭和弥散性血管内凝血而全部被转入ICU接受治疗。在接受药物注射24小时内,志愿者们出现意想不到的淋巴细胞和单核细胞耗竭。 * 经抢救,6名志愿者无一例死亡,但反应最严重的Ryan Wilson,在ICU住院治疗3个多月后, 导致全部足趾和3个手指部分切除术。 所有受试者变成大“象”人。 * 米芬维回忆道，“当时尼诺对我说‘别担心，不会有什么事的。我去试验这种药，对那些患白血病的人是一种帮助’”。 尼