四环素类药物非抗菌作用及新制剂研究概述.doc

四环素类药物非抗菌作用及新制剂研究概述 四环素类药物是一类广谱抗生素，对革兰氏阳性菌、阴性菌、立克次氏体、支原体、衣原体、螺旋体等均有抑制作用。由于安全廉价而广泛应用于细菌感染性疾病，但是四环素类抗生素易产生耐药性，并引起幼童骨色素沉淀，形成四环素牙，使其应用受到限制。近年来，对四环素类药物的非抗菌作用的研究有了较大的发展，并将其制成新的剂型，为这一老药的应用开辟了广阔的的前景。 四环素类药物非抗菌作用 1.1四环素对类风湿关节炎的作用 近年国外临床实验证实，半合成四环素类抗生素米诺环素治疗类风湿性关节 炎有效且安全耐受性良好。四环素类抗生素的抗风湿作用主要是免疫调节与抗炎活性，而抗菌活性并非治疗类风湿性关节炎的主要机制。四环素能抑制血清中白细胞的趋化性,影响中性粒细胞的吞噬功能及淋巴细胞的增殖反应，四环素同时可通过破坏线粒体蛋白质的合成,阻止鼠胸腺细胞的增殖。米诺环素抑制从RA 滑膜中分离的T 细胞分泌干扰素,亦存在类似的剂量依存关系。因此米诺环素可能通过CD3 复合物有效抑制T 细胞活化及功能,且显著降低复发性RA 患者T 细胞活化抗原表达。 在血清中的风湿因子部分来源于关节, 米诺环素可能抑制类风湿因子来抑制滑膜炎症。基质金属蛋白酶是最可能导致不可逆性关节结构损伤的重要因素， 其中基质金属蛋白酶I( 胶原酶)沿着类风湿血管靠近关节损伤处分布， 通过引起软骨基质大分子降解,直接参与关节组织的破坏，米诺环素能够抑制机体产生的胶原酶，其对胶原酶的抑制作用可能与其螯合二价金属离子(如Ca2+， Zn2+)有关[1]。 1.2四环素类药物对骨质疏松症的作用 骨质疏松症是一种全身性骨量及骨组织结构改变、 伴有骨脆性增加及易致骨折的代谢性疾病，其骨量减少表现为骨矿成分和骨基质成分等比例减少，骨结构改变则表现为显微结构改变、骨皮质变薄、骨小梁数量及大小减少。由于四环素类能与钙离子螯合，容易沉积于骨组织的活性部位, 故具有良好的骨定向性。用人工的方法将四环素类与治疗骨质疏松的药物连接成复合物后可将药物选择性的浓集定位于靶部位于骨再建部位, 提高骨激活频率，促进骨形成,使钙沉积在矿化骨和类骨质之间的矿化前沿,这样可以有效地提高局部药物浓度,起到预防和治疗骨质疏松症的作用,还可以减少用药量且降低毒副作用。骨代谢平衡的维持有赖于成骨细胞形成新骨和破骨细胞吸收旧骨。成骨细胞活性受到抑制导致骨形成减少,破骨细胞活性增强造成骨吸收增加,这种骨代谢的失调最终导致骨质疏松,四环素类抑制骨吸收和促进骨形成的独特性质使此类药物在骨质疏松症方面具有潜在的治疗价值[2]。 1.3 四环素四环素在神经系统疾病中的保护作用 米诺环素是一种半合成的四环素衍生物,除能抗炎，还具有抗凋亡、 抗氧化等特性，对急慢性神经退行性模型有神经保护作用。MC较其它四环素类药物具有较高亲脂性，容易透过血脑屏障到达中枢神经系统，动物模型研究表明 MC在脑中可以达 50 % 的血药峰浓度，因而在神经系统疾病治疗中发挥重要作用。米诺环素在神经系统疾病中的作用主要有脑缺血、脊髓损伤、实验性变态型脑脊髓炎、帕金森氏病、阿尔茨海默病、肌萎缩性(脊髓)侧索硬化、亨廷顿氏病等。米诺环素在神经系统疾病中的保护作用机制主要包括抑制基质金属蛋白酶(MMPs)保护神经元，抑制小神经胶质细胞的活化保护神经元，抑制细胞凋亡保护神经元等[3]。 1.4 四环素的抗肿瘤作用 血管生成是内皮细胞增殖和迁移形成新血管的过程，是许多生理和病理过程, 如: 胚胎发生、伤口愈合、 肿瘤形成等的一个基本因素。 实体瘤的形成和指数生长过程中需丰富的血管以保证必需的营养供应, 所以抑制血管生成，就有可能控制肿瘤的生长和转移过程。胶原是构成血管组织的重要成分, 如干扰胶原代谢过程即有可能干扰血管生成。四环素具有抑制胶原酶的活性, 进而抑制血管生成。实验证明肿瘤血管生成可以被控释的四环素有效抑制, 与其他常规癌症治疗手段合用,可能有助于延长实体瘤实验动物的存活时间 。赵新等[4]研究了四环素对实验性大鼠腹主动脉瘤形成的作用，建立大鼠腹主动脉瘤灌注模型的基础上，皮下注射盐酸四环素，同时检测基质金属蛋白酶及 mRNA在动脉组织中的表达,实验结果表明四环素能够防止动脉壁弹力纤维的破坏并阻碍实验性动脉瘤的形成。四环素可以通过对MMPs的直接抑制作用或者抑制细胞酶的产生从而阻止动脉瘤的形成。通过建立大鼠腹主动脉瘤灌注模型研究观察了四环素对MMP22和MMP29的作用，但是不能排除在腹主动脉瘤发病过程中四环素对其他 MMPs成员的作用可能与对MMP22、9的作用同样重要。 1.5 四环素对牙周病的作用 近年来发现四环素具有抑制骨胶原酶活性，抑制骨吸收、促进骨形成以及促进成纤维细胞附着和扩展等非抗菌性质，为其在治疗